171558. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 1,2,4-oxadiazol-származékok és sóik előállítására
5 171558 6 Különösen előnyösen alkalmazható a gyógyászatban a 3-[(3-fenil-1 ,2,4-oxadiazol-5-il)-metil--tioj-propionsav, a 2-[(3-fenil-1,2,4-oxadiazol-5-fl)-metil-tio]-propionsav és az N-f2-[(3-fenil-l ,2,4-oxadiazol-5-il)-metil--tio]-propionil/-glicin, a felsorolt vegyületek sói és gyógyászatilag alkalmazható észterei, továbbá a 2-[(3-fenil-l,2,4-oxadiazol-5-il)-metil-tio]-dimetilaminoetán-hidroklorid. A találmány szerinti eljárással előállítható új vegyületeket a gyógyászatban például a köhögés, az akut és krónikus bronchitis, a fertőzés okozta hörgő- és tüdőpanaszok, az immunológiai rendellenességek, a dohányzás okozta köhögési rohamok, továbbá az akut és krónikus bronchiális hiperszekréció kezelésére, illetve megelőzésére használhatjuk fel. A találmány szerinti eljárással előállított új vegyületek szükséges napi dózisa a vegyület típusától, a kezelendő egyedtől és a kezelendő rendellenességtől függően változik. A humán gyógyászatban a hatóanyagokat például 1-250 mg-os orális napi dózisban alkalmazhatjuk. Az (I) általános képletű vegyületek farmakológiai hatásának vizsgálatát és a vizsgálatok eredményeit az alábbiakban ismertetjük. Köhögésgátló és légzőszervi gyulladásgátló hatás vizsgálata 1. táblázat folytatása 10 15 20 25 Vegyület (példa száma) Dózis, mg/kg %-os védőhatás 5. 60 15 7. 60 20 8. 60 45 9. 60 90 10. 60 80 11. 60 15 12. 60 35 14. 60 65 15. 60. 50 16. 60 65 Az 1. táblázat adataiból megállapítható, hogy a 3., 4., 9., 10., 14. és 16. példa szerint előállított 30 termékek kiemelkedően jó köhögésgátló és légzőszervi gyulladásgátló hatással rendelkeznek. A vegyületek köhögésgátló és légzőszervi gyulladásgátló hatását tengerimalacokon vizsgáltuk. A vizsgálandó állatoknál a Boissier által módosított Winter-Flataker módszer szerint (1959 Congrés Therapeut. Strasbourg, 275-295. oldal) citromsavval köhögést idéztünk elő. 300-400 g testsúlyú hím tengerimalacoknak aerosol-permet formájában 40%-os citromsav-oldatot adtunk be, majd 24 óra elteltével az állatoknak orális úton 60 mg/kg vizsgálandó vegyületet adtunk be. 1 órával a hatóanyag beadása után az állatokat ismét aeroszol-permettel kezeltük. A köhögésgátló és légzőszervi gyulladásgátló hatás értékelése során a hatóanyag beadása előtt, illetve a hatóanyag beadása után feljegyeztük a köhögések számát. Az eredményeket a citromsavval kiváltott irritáló köhögéssel szemben kifejtett %-os védőhatásként adtuk meg. Az észlelt eredményeket az 1. táblázatban közöljük. 1. táblázat Vegyület Dózis, mg/kg %-os védőhatás (példa száma) 1. 2. 3. 4. 60 60 60 60 40 40 85 70 35 40 45 Akut toxicitás vizsgálata A vegyületek LD0 -értékét (azaz azt a maximális dózist, amely még nem okoz pusztulást) egereken határoztuk meg. Az állatoknak orális úton, növekvő dózisban adtuk be a vizsgálandó vegyületeket, és a vizsgálandó vegyületek beadását követő 8 napon át feljegyeztük az állatok pusztulását. Az eredményeket a 2. táblázatban közöljük. 2. táblázat 50 Vegyület (példa száma) LD0 mg/kg p.o. Vegyület (példa száma) LDo mg/kg p.o.-1. >240 9. >1600 55 2. >240 10. >1600 3. >240 11. > 240 4. >240 12. > 240 60 5. >240 14. > 240 7. >240 15. > 240 65 8. >240 16. > 240 3
