171551. lajstromszámú szabadalom • Eljárás optikailag aktív N-ciklopropilmetil-3-hidroxi-9-azamorfinán és 3-hidroxi-9-aza-morfinán előállítására

9 171551 10 ázist elválasztjuk, vízzel mossuk, magnéziumszulfát ölött szárítjuk, szűrjük, és a szűrletet vákuumban zárazra pároljuk. A maradékot dietiléterből krisályosítjuk. (-)-N-Ciklopropilmetil-3-hidroxi-9-azamorfinánt kapunk. Szabadalmi igénypontok: 1. Eljárás a (±)-N-ciklopropilmetil-3-hidroxi-9-iza-morfinán, illetve a (±)-3-hidroxi-9-aza-morfinán iptikailag aktív izomerjeinek és e vegyületek savddíciós sóinak előállítására, azzal jellemezve, hogy a) a (±)-N-ciklopropilmetil-3-hidroxi-9-aza-morfiián optikailag aktív izomerjeinek és e vegyületek avaddíciós sóinak előállítása esetén a (±)-N-cikloiropilmetil-3-hidroxi-9-aza-morfinánt 0,0-dibenzoili-borkősawal, (2R,3R)-borkősav-mono-2-nitro-aniíddel vagy (3S,3S)-borkősav-mono-2-nitro-aniliddel eagáltatjuk, a képződött diasztereomer sókat elküanítjük egymástól, kívánt esetben a kapott diaszteeomer sókat bázissal kezeljük, és kívánt esetben a :apott (+)-, illetve (-)-N-ciklopropilmetil-3-hidroxi?-aza-morfinánt savaddíciós sójává alakítjuk, vagy b) a (±)-N-ciklopropilmetil-3-hidroxi-9-aza-morinán optikailag aktív izomerjeinek és e vegyületek avaddíciós sóinak előállítása esetén a (±)-3-hidroxi-9-aza-morfinánt (2 R, 3 R)-borkősav-mono-4-nitro-aniddel rezolváljuk, a diasztereomer sókat elkülöítjük egymástól, a diasztereomer sókból bázissal elszabadítjuk a (—)- és (+ )-3-hidroxi-9-aza-morfiánt, a kapott vegyületeket valamely reakcióképes iklopropánkarbonsav-származékkal, célszerűen cikjpropilkarbonilkloriddal reagáltatjuk, a kapott teriéket redukáljuk, és kívánt esetben a kapott (+)-, letve (-)-N-ciklopropilmetil-3-hidroxi-9-aza-morfíánt savaddíciós sójává alakítjuk, vagy c) a (±)-3-hidroxi-9-aza-morfinán optikailag aktív íomerjeinek és e vegyületek savaddíciós sóinak lőállítása esetén a (±)-3-hidroxi-9-aza-morfinánt poíros oldószerben, célszerűen metanolban, etanolan, izopropanolban vagy acetonban a racém veyület 1 móljára vonatkoztatva 0,4-0,6 mól 2R,3R)-borkősav-mono-4-nitro-aniliddel reagáltatok, a (+)-3-hidroxi-9-aza-morfinán kristályos fariában kivált diasztereomer sóját elkülönítjük, a apott anyalúghoz további 0,2-0,3 mólekvivalens nennyiségű (2R,3R)-borkősav-mono-4-nitro-anilidet dunk, a (+)-3-hidroxi-9 -azamorfinán kristályos foríában kivált diasztereomer sóját elkülönítjük, a apott anyalúgot vákuumban szárazra pároljuk, a laradékot vízzel nem elegyedő oldószerben oldjuk, z oldatot bázis jelenlétében vízzel mossuk, majd a ízzel nem elegyedő oldószer lepárlásával elkülöítjük a (-)-3-hidroxi-9-aza-morfínánt, és e vegyü;tet kívánt esetben savaddíciós sójává alakítjuk, letve a (+)-3-hidroxi-9-aza-morfinán diasztereomer ójából bázissal felszabadítjuk a (+)-3-hidroxi-9-azanorfinánt, és e vegyületet kívánt esetben savaddíiós sójává alakítjuk. 2. Az 1. igénypont szerinti a) eljárásváltozat foanatosítási módja (+)- és (-)-N-ciklopropilmetil-3-údroxi-9-aza-morfinán előállítására, azzal jelleíezve, hogy a (±)-N-ciklopropilmetil-3-hidroxi-9-aza morfinánt poláros oldószerben, célszerűen acetonban, vízben, etanolban, metanolban, izopropanolban vagy a felsorolt oldószerek elegyeiben e vegyület 1 móljára vonatkoztatott 0,5—1,5 mól mennyi-5 ségű O,0-dibenzoil-d-borkősawal, (2R,3R)-borkősav-mono-2-nitro-aniliddel vagy (2S,3S)-borkősav-mono-2-nitro-aniliddel reagáltatjuk, a kivált (+)- vagy (—)-N-ciklopropilmetil-3-hidroxi-9-aza-morfinán diasztereomer sóját elkülönítjük, a kapott anyalúgot 10 betöményítjük, a koncentrátumhoz 0,0-dibenzoil-d-borkősavat, (2R,3R)-borkősav-mono-2-nitro-anilidet vagy (2S,3S)-borkősav-mono-2-nitro-anilidet adunk, és az előző lépésben elkülönített izomerrel ellenkező 1 onfigurációjú N-ciklopropilmetil-3-hidr-15 oxi-9-aza-morfinán-izomer diasztereomer sóját elkülönítjük, majd az elkülönített diasztereomer sókból bázissal felszabadítjuk a (+)- és (—)-N-ciklopropilmetil-3-hidroxi-9-aza-morfinánt. 2Q 3. A 2. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy a (±)-N-ciklopropilmetil-3-hidroxi-9-aza-morfinánt poláros oldószerben, célszerűen acetonban, vízben, etanolban, metanolban, izopropanolban vagy a felsorolt oldószerek 25 elegyeiben a racém vegyület

1 móljára vonatkoztatott 0,4-0,6 mól mennyiségű (2R,3R)-borkősav-mono-2-nitro-aniliddel reagáltatjuk, a (+)-N-ciklopropilmetil-3-hidroxi-9-aza-morfinán kristályos formában kivált diasztereomer sóját elkülönítjük, a 3Q (-)-izomerben dús anyalúgot betöményítjük, a koncentrátumhoz az elméletileg jelenlevő (-)-izomer 1 móljára vonatkoztatva 0,8—1,7 mól mennyiségű 0,0-dibenzoil-d-borkősavat adunk, a (-)-N-ciklopropilmetil-3-hidroxi-9-aza-morfinán diasztereomer 35

sóját elkülönítjük, és az elkülönített diasztereomer sókból bázissal felszabadítjuk a (+)- és'(—)-N-ciklopropilmetil-3-hidroxi-9-aza-morfinánt. 4. A 2. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy a (±)-N-ciklopropil-40 metü-3-hidroxi-9-aza-morfinánt poláros oldószerben, célszerűen acetonban, vízben, etanolban, metanolban, izopropanolban vagy a felsorolt oldószerek elegyeiben a racém vegyület 1 móljára vonatkoztatott 0,4-0,6 mól mennyiségű (2R,3R)-borkősav-45 -mono-2-nitro-aniliddel reagáltatjuk, a (+)-N-ciklopropilmetil-3-hidroxi-9-aza-morfinán kristályos formában kivált diasztereomer sóját elkülönítjük, a (-)-izomerben dús anyalúgot betöményítjük, a koncentrátumhoz az elméletileg jelenlevő (-)-izo-50 mer 1 móljára vonatkoztatva 0,4-0,7 mól (2S.3S)-borkősav-mono-2-nitro-anilidet adunk, a (-)-N-ciklopropilmetil-3-hidroxi-9-aza-morfinán diasztereomer sóját elkülönítjük, és az elkülönített diasztereomer sókból bázissal felszabadítjuk a (+)- és (-)-N-ciklo-5 5 propilmetil-3-hidroxi 9-aza-morfinánt. 5. Az 1. igénypont szerinti a) eljárásváltozat foganatosítási módja (-)-N-ciklopropümetil-3-hidroxi-9-aza-morfinán előállítására, azzal jellemezve, hogy 60 a (±)-N-ciklopropilmetil-3-hidroxi-9-aza-mortlnánt poláros oldószerben, célszerűen acetonban, vízben, etanolban, metanolban, izopropanolban vagy a felsorolt oldószerek elegyeiben a racém vegyület 1 móljára vonatkoztatott 0,4—0,6 mól mennyiségű 65 (2R,3R)-borkősav-mono-2-nitro-aniliddel reagáltat-5