171551. lajstromszámú szabadalom • Eljárás optikailag aktív N-ciklopropilmetil-3-hidroxi-9-azamorfinán és 3-hidroxi-9-aza-morfinán előállítására

171551 B) módszer: 3,0 g (±)-N-ciklopropilrnetil-3-hidroxi-9-aza-morfinán és l,36g (2R,3R)-borkősav-mono-2-nitro-anilid 50 ml 90%-os etanollal készített elegyét a szi- 5 lárd anyag teljes mértékű feloldódásáig vízfürdőn melegítjük, majd a kapott átlátszó oldatot éjszakán át hűtőszekrényben tartjuk. A kivált sárga kristályokat leszűrjük, 28%-os vizes ammóniumhidroxid-oldattal kezeljük, és az oldatot kloroformmal ext- 10 raháljuk. Az extraktumot rízzel mossuk, magnéziumszulfát fölött szárítjuk, és bepároljuk. 0,5 g (33,3%) színtelen, tűkristályos (-f-)-N-ciklopropilmetil-3-hidroxi-9-aza-morfinánt kapunk, op.: 151-153 C° (dietiléterből átkristályosítva). A ter- 15 mék olvadáspontja, infravörös spektruma és optikai forgatóképessége megegyezik az A) módszerrel előállított vegyületével. A sóképzéskor kapott anyalúghoz 0,6 g 20 (2R,3R)-borkősav-mono-2-nitro-anilidet adunk, és a kivált szilárd anyagot leszűrjük. A szűrletet bepároljuk, és a maradékot kloroformban oldjuk. A kloroformos oldatot vízzel mossuk, magnéziumszulfát fölött szárítjuk majd bepároljuk. 0,7 g 25 (43,3%) színtelen, tűkristályos (-)-N-ciklopropilmetü-3-hidroxi-9-aza-mcrfinánt kapunk, op.: 151-153 C° (dietiléterből átkristályosítva). A termék olvadáspontja, infravörös spektruma és optikai forgatóképessége megegyezik az A) módszerrel elő- 30 állított vegyületével. 3. példa (+)-N -Ciklopropilmetil-3-hidroxi-9--aza-morfínán előállítása (+)-3-hidroxi-9--aza-morfínánból 0,6 g (+)-3-hidroxi-9-aza-morfinán 50 ml dieti éter és 20 ml 20%-os, vizes nátriumhidroxid-óld; keverékével készített szuszpenziójához keverés kö; ben, szobahőmérsékleten 1,0 g ciklopropilkarboni kloridot adunk. 1 órás keverés után a szerves fázii elválasztjuk, 10%-os, vizes nátriumhidroxid-oldatta majd vízzel mossuk, káliumkarbonát fölött szári juk, és bepároljuk. Az olajos maradékot dietilétí és petroléter elegyével eldörzsöljük. A kapott sz lárd anyagot dietiléterből átkristályosítjuk. 0,5 (53,5%) színtelen, lemezkristályos (+)-N-ciklopropi karbonil-3-ciklopröpUkarbonüoxi-9-aza-morfináii kapunk, op.: 144-145,5C°. 0,4 g a fenti lépésben előállított termék, 0,3 j lítium-alumínium-hidrid és 50 ml vízmentes dioxái elegyét 6 órán át visszafolyatás közben forraljuk majd a lítium-alumínium-hidrid fölöslegét vízzel el bontjuk. A szervetlen sókat leszűrjük, a szűrlete magnéziumszulfát fölött szárítjuk, majd bepároljuk 0,25 g (79,7%) színtelen, tűkristályos (+)-N-ciklc propilmetil-3-hidroxi-9-aza-morfinánt kapunk, op. 151-153 C° (dietiléterből átkristályosítva). A tei mék olvadáspontja, infravörös spektruma és optika forgatóképessége azonos az 1. példa A) módszer szerint előállított vegyületével. 2. példa (±)-3-Hidroxi-9-aza-n .orfinán rezolválása 3,0 g (±)-3-hidroxi-9-aza-morfínán és 1,7 g (2R,3R)-borkősav-mono-4-nitro-anilid 50 ml 90%-os etanollal készített elegyét a szilárd anyag teljes mértékű feloldódásáig melegítjük, és a kapott átlátszó oldatot éjszakán át hűtőszekrényben állni hagyjuk. A kivált terméket leszűrjük, és 2,2 g így kapott sárga, kristályos anyagot 28%-os, vizes ammóniumhidroxid-oldattal meglúgosítunk. Az oldatot kloroformmal extraháljuk. Az extraktumot vízzel mossuk, magnéziumszulfát fölött szárítjuk, és bepároljuk. 1,0 g (66,7%) színtelen, tűkristályos (+)-3-hidroxi-9-aza-morfinánt kapunk, op.: 244-246 C° (izopropanolból átkristályosítva), [a

]2,«

= +34,0° (c = 0,01, dimetilformamidban, 1 = 0,1 dm). A sóképzéskor kapott anyalúghoz 0,3 g (2R,3R)-borkősav-mono-2-nitro-anilidet adunk, és a kivált szilárd anyagot leszűrjük. A szűrletből lepároljuk az oldószert, és a maradékot kloroformban oldjuk. A szerves oldatot 10%-os, vizes ammóniumhidroxid-oldattal, majd vízzel mossuk, magnéziumszulfát fölött szárítjuk, és bepároljuk. 1,2 g (80,0%) színtelen, tűkristályos (-)-3-hidroxi-9-aza-morfinánt kapunk, op.: 244-246 C° (izopropanolból átkristályosítva). [a]^=-34,0° (c = 0,01, dimetilformamidban, d = 0,1 dm). 35 40 45 4. példa (-)-N-Ciklopropilmetil-3-hidroxi-9--aza-morfinán előállítása (-)-3-hidroxi-9--aza-morfinánból A 3. példában ismertetett módon járunk el, az zal a különbséggel, hogy (+)-3-hidroxi-9-aza-mor finán helyett ekvimoláris mennyiségű (—)-3-hidroxi -9-aza-morfinánból indulunk ki. Termékkén 151 —153C°-on olvadó (—)-N-ciklopropilmetil-3 -hidroxi-9-aza-morfinánt kapunk. A termék olvadás pontja és egyéb fizikai állandói megegyeznek a; 1. példa A) módszere szerint kapott vegyületével. 50 5. példa (±)-N-Ciklopropilmetil-3-hidrpxi-9-•aza-morfinán rezolválása 55 3,0 g (±)-N-ciklopropilmetil-3-hidroxi-9-aza-morfi nán, 1,5 g (2S,3S)-borkősav-mono-2-nitro-anilid éi 50 ml 90%-os etanol elegyét a szilárd anyagól teljes mértékű feloldódásáig melegítjük, és a kapót oldatot éjszakán át hűtőszekrényben állni hagyjuk 60 A (-)-N-ciklopropilmetil-3-hidroxi-9-aza -morfinai sárga kristályok formájában kivált diasztereome sóját leszűrjük, a kristályokat 60 ml kloroformmá fedjük, majd a rendszerhez annyi 28%-os, vize ammóniumhidroxid-oldatot adunk, hogy a vize 65 fázis kémhatása lúgos maradjon. A kloroformo 4