171550. lajstromszámú szabadalom • Eljárás kristályos 6-fenil-acetamido-2,2-dimetil-penam-3-karbonsav-acetoxi-metilészter előállítására

MAGYAR NÉPKÖZTÁRSASÁG SZABADALMI LEÍRÁS SZOLGÁLATI TALÁLMÁNY 171550 JÉÉk. Nemzetközi osztályozás: IPI Bejelentés napja: 1975. X. 14. (BI-526) C07D 499/68 ORSZÁGOS TALÁLMÁNYI HIVATAL Közzététel napja: 1977. IX. 28. Megjelent: 1978. VIII. 31. Feltalálók: Ács Sándor oki. vegyész 27%, Pünkósti Károly vegyésztechnikus 21%, dr. Bálint János oki. vegyész 20%, Szarvas Miklós oki. vegyész 18%, Fábián Ferencné vegyésztechnikus 7%, Varga János vegyésztechnikus 5%, Kovács Árpád vegyésztechnikus 2%, Debrecen Tulajdonos: BIOGAL Gyógyszergyár, Debrecen Eljárás kristályos 6-fenil-acetamido-2,2-dimetil-penam-3-karbonsav-acetoxi-metilészter előállítására « 1 2 A találmány tárgya, eljárás kristályos 6-fenil-acetamido-2,2 -dimetil-penam-3-karbonsav-acetoxi-metilészter előállítására. Mint ismeretes a 6-fenil-acetamido-2,2-dimetil-penam-3-karbonsav-acetoxi-metilészter orálisan alkal- 5 mázva a szervezetben hosszú ideig tartó magas terápiás penicillin szintet biztosít, így előszeretettel használják a benzilpenicillinre érzékeny Gram-pozitív baktériumok által okozott betegségek kezelésére. 10 Előállítására több eljárás is ismeretes. Az 1 003 479 sz. Nagy-Britannia-i szabadalmi leírás szerint a benzil-penicillinsóknak és a bróm-metil-acetátnak a reakciójával állítható elő a kristályos késztermék, mintegy 83%-os hozammal, minimális víztar- 15 talmú dimetil-formamidban, alacsony hőmérsékleten (0°-30°) több órai reagáltatás után nyert elegyek pH 6-os foszfát pufferbe vezetésével, majd i-propil-alkoholból való átkristályosításával. A 158 057 sz. magyar szabadalmi leírás szerint a 20 termék előállítását dimetil-szulfoxidban végzett reakcióval szobahőmérsékleten valósítják meg, mind bróm-, mind klór-metil-acetátnak és a benzil-penicillinsónak a reakciójával. A kitermelés 92%-osnak adódik ezen esetben. 25 A felsorolt eljárások hátránya abban jelentkezik, hogy a dimetil-formamidos reakció esetében alkalmazott bróm-metil-acetát meglehetősen nehezen állítható elő, kevésbé stabil, a levegő nedvességére rendkívül érzékeny, s mint ilyen nehezen alkalmaz- 30 ható a szintézis folyamán. A dimetil-szulfoxidos reakciónál már kiküszöbölődött ez a hátrány a klór-metil-acetát alkalmazásával, azonban az itt használt oldószer az elmúlt évek folyamán sem tudta felvenni a versenyt a dimetil-formamiddal. így ez az eljárás sem bizonyult gazdaságosnak. A találmány célja, a 6-fenil-acetamido-2,2-dimetil-penam-3-karbonsav-acetoxi-metilészter előállítására egy olyan eljárás kidolgozása, amely az eddig ismert eljárásoknál azt gazdaságosabban, ipari méretekben megvalósítható módon, nagyobb tisztaságú termék előállításával oldja meg. A vegyület előállítására irányuló kísérleteink során arra a felismerésre jutottunk, hogy a megfelelő mennyiségű vizes dimetil-formamidban, a benzil-penicillin sónak klór-metil-acetáttal lefolytatott reakciója, katalitikus mennyiségű anorganikus jodid só és ha szükséges a klór-metil-acetát savasságát tompító alkáli-hidrogén-karbonát alkalmazásával oly módon befolyásolható, hogy a végtermékként kapott penamecillin mind kitermelés, mind minőség szempontjából eleget tesz azon követelményeknek, amelyek egy ilyen nagyvolumenű gyógyszeralapanyag gazdaságos gyártásával szemben megkövetelhet ők. A találmány lényege tehát az, hogy a 6-fenil-acetamido-2,2-dimetil-penam-3-karbonsav sóját egy 0,05-15%, előnyösen 5% vizet tartalmazó R-CO-N=R'R" általános fcépletű (amelyben R = H, vagy 1—2 szénatomszámú alkilcsoport, R' ésR" 1-2 171550