171550. lajstromszámú szabadalom • Eljárás kristályos 6-fenil-acetamido-2,2-dimetil-penam-3-karbonsav-acetoxi-metilészter előállítására
171550 . 3 . • 4 szénatomszámú alkilcsoport) dipoláris aprotikus oldószernek, a kiindulási só egy móljára vonatkoztatott 2,5-6 mólnyi mennyiségében, anorganikus jodid só katalizátor és ha szükséges a klór-metil-acetát savasságától függően 0,003-0,3 mólnyi mennyiségű alkáli-, vagy ammónium-karbonát, vagy -hidrogén-karbonát, ' célszerűen kálium-hidrogén-karbonát jelenlétében, 35-80 C° közötti, célszerűen 40 C° hőmérsékleten egy vagy több lépésben reagáltatjuk a klór-metil-acetáttal keverés közben, majd a kapott reakcióelegyet hideg foszfát-pufferbe vezetjük és a kicsapódó nyersterméket szűrés után izopropil-alkoholos átkristályosítással tisztítjuk és szárítjuk. Az elvégzett kísérleteink során megállapítottuk, hogy az R-CO-N=R*R" általános képletű (ahol R = H, vagy 1-2 szénatomszámú alkilcsoport, R' és R" 1-2 szénatomszámú alkilcsoport) bipoláris-aprotikus oldószerként használatos dimetil-formamid optimális mennyiségét mindenkor az oldatba tartandó 6-fenil-acetamido-2,2-dimetil-penam-3-karbonsav acetoxi-metüészter mennyisége határozza meg. Azt találtuk, hogy az oldhatósága dimetil-formamidban +10° hőmérsékleten 120 g/100 ml, s ebbőlkövetkezett az, hogy az 1 003 479 sz. Nagy-Brittania-i szabadalmi leírásban szereplő oldószer mennyisége felére lecsökkenthető, amely a bevitt penicillinsó ekvivalens hatóértékére vonatkoztatva kb. 6 mólt jelent. Ez természetesen a gazdaságosság mellett, - ugyanabban a rendszerben dupla nagyságú gyártási tétel indítható - kitermelés emelkedéssel is jár. Egyrészt^ azért, mert töményebb oldatban a reakció gyorsabban és teljesebben megy végbe, a mellékreakciók visszaszorulnak, másrészt a reakcióelegynek vizes foszfát pufferbe való bevezetése után a rendszer kevesebb oldószert tartalmaz, s így az kevesebb félkész terméket is old ki. Az oldószer mennyisége azonban tovább csökkenthető azon felismerésünk alapján, hogy egységnyi térfogatú reakcióközegben, az éppen kevertethető penicillinsó mennyiségénél mintegy háromszor több 6-f e nil-a ceta mido -2,2 -dimetil-penam-3-karbonsav-acetoxi-metilészter még jól kevertethető szuszpenziót képez és annak teljes oldódásához normál körülmények között egyáltalán nem elegendő mennyiségű reakcióközegből nem válik ki, hanem túltelített oldat formájában oldatban marad. Felismerésünk a gyakorlatban úgy valósítható meg, hogy a reakciót több lépésben végezzük, például három lépésben, melynek egyik kiviteli módja, hogy első lépésben meghatározott súlyú penicillinsónak egyharmadához annyi oldószert adunk, amennyivel az éppen kevertethető szuszpenziót képez, majd megfelelő hőmérsékleten beadagoljuk a penicillinsó teljes mennyiségével ekvivalens, vagy közel ekvivalens mennyiségű klór-metil•acetát meghatározott részét, azaz jelen esetben az első harmadát, valamint a szükséges adalékanyagokat és a katalizátort is, s a reakcióelegyet addig kevertetjük, míg az felhígul. Második lépésben beadagoljuk a penicillinsó második harmadát és azután a klór-metil-acetát következő részletét, s felhígulás után, a harmadik lépésben a további penicillinsó és reaktáns mennyiség kerül beadagolásra. Ez alapján az oldószer mennyisége a reagáltatott penicillinsó ekvivalens hatóértékre vonatkoztatva 2,5 mól-ig csökkenthető. Az előállításhoz acetoxi-metil-észterként klór -metil-acetátot használtunk, amely könnyen hozzá férhető alapanyagokból, gazdaságosan állítható elő,! alkalmazásával kiküszöbölődnek mindazok a hát 5 rányok, amelyek a bróm-metil-acetátnál jelentkeznek A klór-metil-acetáttal végzett reakciót azonbar ahhoz, hogy megfelelő hozamot biztosítson a dimetil -formamidos reakcióközegben, magas hőmérsékletei 10 keH végezni, nevezetesen 35-80° között, célszerűen 40°-on, amely a klór-metil-acetát és a bróm-metil•acetát közötti reaktivitásbeli különbségekből adódik. A hőmérséklet emelésén túlmenően a találmány 15 kidolgozására irányuló kísérleteink alapján úgy találtuk, hogy a klór-metil-acetátot aktiváló katalitikus mennyiségű anorganikus jodidsó alkalmazása is szükségszerű, és legmegfelelőbbnek 0,01—0,1 mólnyi mennyiségben a kálium-jodid használatát találtuk. 20 A jodidion katalitikus hatásának az érvényesüléséhez - ellentétben az 1 003 479 sz. Nagy-Britannia-i szabadalmi leírással — a víz jelenléte kívánatos az oldószerben. A víz mennyisége változhat 25 0,001 -15%-ig, mi legoptimálisabbnak azt találtuk, ha a dimetil-formamid 5% vizet tartalmaz, amely megfelelő a katalitikus hatás érvényesüléséhez, de optimális azon szempontból is, hogy a klór-metil-acetát bomlását lényegesen nem befolyásolja, vagyis a 30 rendszer nem savanyodik le szükségtelenül nagymértékben, s ezáltal a penicillinsó, illetve a 6-fenil-aceta m i d o - 2,2 -dimetil-penam-3-karbonsa v-acetoxi-metilészter nem szenved bomlást. 35 Felismerésünk alapján, ha a rendszerben levő penicillinsók és a keletkező termék bomlását minimálisra kívánjuk csökkenteni, úgy a klór-metil-acetát savasságának a figyelembevételével kell eljárni, és ez úgy érhető el, hogy az oldószerhez adott víz és a 40 katalizátorként alkalmazott jodidsón kívül még egy 116,7 + 10T-8T2 /V/:100 mennyiségű alkáli-, vagy ammónium-karbonátot, vagy -hidrogén-karbonátot, célszerűen kálium-hidrogén-karbonátot adunk a rendszerhez, ahol T a gyártáshoz szükséges klór-metil-ace-45 tát savasságát jelenti súlyszázalékban, V pedig a térfogatát. A fenti összefüggés alapján, ha a klór-metil-acetátnak nincs savassága, akkor is kellene anyagot adagolni, azonban úgy találtuk, hogy ez ebben az esetben negatív hatás nélkül elhagyható. 50 A reakcióidőt úgy választottuk meg, hogy 40° on végzett reakcióval az a legjobb kitermelést biztosítsa és így az 5 órának adódott, mely idő eltelte után a reakcióelegyet ismert módon dolgozzuk fel, közel 55 0°-os, semleges közegben való bevezetés után kapott nyerstermék szűrésével, majd izopropil-alkoholból való átkristályosításával. A találmány, a gyártás folyamán ható összes 60 körülmény figyelembevételével kidolgozott eljárást tartalmaz, amelynek alkalmazásával a 6-fenil-aceta mido -2,2 -dimetil-penam-3-karbonsav-acetoxi-metilészter előállítása gazdaságosan, ipari méretekben, az eddig ismerteknél nagyobb kitermeléssel valósítható 65 meg. A kapott késztermék minőségére jellemző, hogy 2
