171540. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 1,2,3,13b-tetrahidro-pirrolodibenzo-azepin- vagy -oxazepin-származékok előállítására
5 171540 6 A szokásos folyadékok alkalmazásával az új hatóanyagokból készíthetünk oldatokat, emulziókat vagy szuszpenziókat is, és ezeket adagolhatjuk orálisan vagy parenterálisan. 5 Előnyös hatásúak azok az új I általános képletű vegyületek -ahol X jelentése metilén-csoport Rj, R2, R3 és R 4 jelentése vagy hidrogénatom vagy egy szubsztituens lehet az egyik vagy mindkét benzol-gyűrűn, például metil-csoport vagy halogén- 10 ltom, és R5 és R 6 jelentése hidrogénatom vagy 1—4 szénatomos alkil-csoport, és Q, jelentése a megadott -. Az I általános képletű vegyületek cisz-sztereo- 15 zomerjei az előnyösebbek, mert ezeknek erősebb a jiológiai hatásuk. A példákban a következő nomenklatúrát alkalmazzuk: 20 Ni képlet: 1,2,3,13b-tetrahidro-9H--pirrolo[l ,2-a]dibenzo [c,f]azepin tf2 képlet (X = 0): l,2,3,13b-tetrahidro- 25 -pirrolofl ,2-d]dibenzo[b,f ]1,4-oxazepin l. példa 30 2-Amino-3-oxo-l,2,3,13b-tetrahidro-9H-pirrolo[l,2-a]dibenzo[c,f]azepin 34,5 g 2-acetilamino-2-etoxikarbonil-3-oxo-l,2, 35 3,13b-tetrahidro-9H-pirrolo[l ,2-a]dibenzo[c,f]azepiníez (olaj, 9:2 arányú toluol-etanol-elegyben if =0,5) 170 ml vizet és 10 ml koncentrált kénavat adunk. A reakcióelegyet 130C°-on 18 órát "orraljuk visszafolyatás közben, majd lehűtjük és 40 dlium-hidroxid-oldattal lúgosítjuk. A reakcióelegyet ezután metilénkloriddal extraháljuk, vízzel nossuk, szárítjuk, és bepároljuk. A cím szerinti érméket 97%-os kitermeléssel kapjuk, op.: 186-188 C°. 45 l. példa J-Dimetilamino-3-oxo-l ,2,3,13b-tetrahidro- 50 -9H-pirrolo[l,2-a]dibenzo[c,f]azepin 16,5 g 2-amino-3-oxo-l,2,3,13b-tetrahidro-9H-pirolo[l ,2-a]dibenzo[c/]azepinhez 0C°-on 20 ml langyasavat, majd 19 ml 35%-os formalin-oldatot 55 idunk. A reakcióelegyet ezután 20 órát hevítjük i00 0°-on, majd lehűtjük, hozzáadunk 1,3 ml kon«ntrált sósav-oldatot és bepároljuk. Az olajos maadékhoz vizet adunk és utána 40 ml 25%-os nátiumhidroxid-oldattal lúgosítjuk. A lúgos oldatot 60 netilénkloriddal extraháljuk. Az extraktumot vízzel nossuk, szárítjuk és bepároljuk. 18 g olajos maralékot kapunk, ezt etanol-éter-elegyből átkristályoítjuk, op.: 120-124 C° (szabad bázis). A hidrodoridop-je: 285-287 C°. 65 3. példa 2-Dimetilamino-l,2,3,13b-tetrahidro-9H-pirrolo[l,2-a]dibenzo[c/]azepin-és e vegyület sói 1 g 2-dimetilamino-3-oxo-l,2,3,13b-tetrahidro-9H-pirrolo[l ,2-a]dibenzo[c,f]azepin (op.: 120-124 0°) 50 ml diglimes oldatához 1,14 ml bór-trifluorid-éterátot és 0,6 g nátrium-bór-hidridet adunk. A reakcióelegyet mintegy 100 C°-ra hevítjük és ezen a hőmérsékleten 72 órát keverjük, majd lehűtjük és bepároljuk. A kapott olajhoz 40 ml 1:1 arányú koncentrált sósav-oldat és víz elegyét adjuk, majd vízfürdőn 30 percig hevítjük. A reakcióelegyet ezután lehűtjük és koncentrált nátriumhidroxid-oldat segítségével meglúgosítjuk, metilénkloriddal extraháljuk, a metilénkloridos extraktumot mossuk, szárítjuk és bepároljuk. így kapunk 0,85 g szilárd cím szerinti szabad bázist, op.: 127-130 C°. Ha a szabad bázist fumársav alkoholos oldatával kezeljük, a cím szerinti vegyület; fumarátját kapjuk, op.: 219-221 C°. Ezt afumarátot etanolból átkristályosítva jutunk a megfelelő hemi-fumaráthoz, op.: 230-232 0°. Ha a szabad bázist metiljodiddal kezeljük, a cím szerinti vegyület metojodidjához jutunk. 4. példa 2-Amino-l 2-metil-3-oxo-l ,2,3,13b-tetrahidro-pirrolo[ 112-d]dibenzo[b,f]( 1,4)oxazepin-hidroklorid 17,5 g 2-acetilamino-2-metoxikarbonil-12-metil-3--oxo-1,2,3,13b-tetrahidro-pirrolo[ 1,2-d]dibenzo[b floxazepinhez 85 ml vizet és 5 ml koncentrált kénsavat adunk. A reakcióelegyet 19 órát forraljuk visszafolyatás közben, majd lehűtjük és koncentrált nátriumhidroxid-oldat segítségével meglúgosítjuk. Ezután éterrel extraháljuk, majd az éteres extraktumot vízzel mossuk, szárítjuk és bepároljuk. Az olajos maradékot feloldjuk etilacetátban, az oldatot adszorbenssel derítjük, majd leszűrjük és újból bepároljuk. Az olajos maradékot ezután sósavval telített alkohollal kezeljük, így kapunk 14,3 cím szerinti terméket, op.: 222-224 0°. A kapott hidroklorid a transz-izomernek bizonyult. 5. példa 2-Amino-12-metil-3-oxo-l,2,3,13b-tetrahidro-pirrolo[l ,2-d]dibenzo[b,f](l ,4)oxazepin A 4. példában leírt vegyülethez jutunk közvetr lenül, ha 3g 2-metil-10,ll-dihidro-ll(2,2-dietoxikarbonil-2 -aeetikmino-etü)-dibenzo[b,f ](1,4)oxazepint 34 ml vízzel és 2 ml koncentrált kénsavval 20 órát forralunk visszafolyatás közben, anélkül hogy a közbenső vegyületet, a 2-acetilamino-2-3
