171536. lajstromszámú szabadalom • Eljárás szulfonamidot és diaminopiridint tartalmazó tabletta készítmény előállítására

* 171536 3 4 tabletta keménysége. Ezeknek a jellemzőknek a következtében ezek a tabletták sok ország egészségügyi hatóságai által megkövetelt szabványoknak nem felelnek meg. így például a tabletta rossz jellemzői eredményezhetik azt, hogy a tabletták a szállítás folyamán kopnak vagy töredeznek, és így a beteg nem kaphatja meg a kívánt hatóanyagmennyiséget. A találmány szerinti eljárással kitűnő jellemzőkkel rendelkező tablettát állíthatunk elő, amelynek hatóanyagtartalma magasabb, mint az eddig ismert tablettáké. A találmány szerinti eljárással előállíthatunk olyan tablettákat, amelyeknek hatóanyagtartalma 95 súly% vagy ennél magasabb. Ez úgy válik lehetővé, hogy olyan hatóanyagot, azaz 2,4-diaminopirimidin és szulfonamid kombinációt alkalmazunk, amelynek az alábbiakban meghatározott szemcsemérete 40 mju alatti. Minthogy á segédanyagok arányának csökkenése természetesen együtt jár nagy mennyiségű hatóanyag alkalmazásával, a keletkező tabletta gazdaságosabb, mint az ismert tabletták. Azt találtuk továbbá, hogy a szétesést elősegítő anyag duzzasztó képességének növekedése együtt jár a találmány szerinti tabletta szétesési idejének csökkenésével. így a bár a hatóanyag kis szemcsemérete javítja a tabletta jellemzőit, 5,0 ml/g feletti duzzasztóképességű szétesést elősegítő anyag alkalmazása tovább javítja ezeket a jellemzőket. Közelebbről, meglepően alacsony szétesési időket mutató tablettákat állíthatunk elő, amelyek magas, például 95 súly% hatóanyagtartalmúak és ugyanakkor nagy keménységűek, így a keménység például 12 kg lehet. A találmány szerinti eljárással tehát egy olyan tablettát állítunk elő, amely 80-98 súly% mennyiségben tartalmazza valamely 2,4-diaminopirimidin és valamely szulfonamid kombinációját, valamint valamely szétesést elősegítő anyagot és valamely szemcséző anyagot, a két anyag összmennyisége a készítmény súlyára számítva 20% alatti, mimellett a kombináció részecskemérete 40 mju alatti és a szétesést elősegítő anyag duzzadási kapacitása nagyobb, mint 5 ml/g. Közelebbről a tabletta legalább 85 súly%, előnyösen 90 súly% hatóanyagot tartalmaz, amely előnyösen 1 : 20-20 :1, például 1 : 5 (2,4-diaminopirimidin : szulfonamid) arányban van jelen, és amelynek szemcsemérete nagyobb, mint 1 mß, előnyösen 2 m/i. Előnyös továbbá, ha a tabletta 1-5 súly% szemcsézőanyagot és 1—5 súly% szétesést elősegítő anyagot tartalmaz, és ha a szétesést elősegítő anyag duzzadó kapacitása nagyobb, mint 10 ml/g. A találmány szerinti eljárás egy további előnyös foganatosítási módja szerint olyan tablettát állítunk elő, amely 100-900 mg, például körülbelül 500 mg hatóanyagot tartalmaz, a legelőnyösebb, ha a tabletta trimetoprimet (80 mg) és szulfametoxazolt (400 mg) tartalmaz. A hatóanyag részecskeméretét „súly felező átmérő" kifejezéssel definiáljuk, ezt a továbbiakban W. M. D. rövidítéssel jelöljük. így minden részecskét gömbnek veszünk, amelynek térfogata azonos a részecske tényleges térfogatával és a W. M. D. az az „átmérő", amelynél ezen feltételezett gömbök 50 súly%-ának nagyobb és 50 súly%-ának kisebb átmérője van. A W.M.D. értéket Coulter-féle számláló segítségével határozhatjuk meg oly módon, hogy a hatóanyagot, amelyet például a hatóanyaggí telített nátriumklorid vizes oldatából álló elektrolil ban diszpergáltunk, egy kis nyíláson át egy olya csőbe vezetjük, amelynek valamelyik oldalára elektrc 5 dot erősítünk. Ahogyan a részecskék áthaladnak nyíláson, az ellenállás változásai feszültségimpulzi sokat fejlesztenek, amelyeknek amplitúdói arányosai a részecskék térfogatával. Az impulzusokat felére sítjük és az értékeket különböző küszöbértékeimé 10 számoljuk. Ezekből az adatokból meghatározhatjuk szuszpendált részecskék méreteloszlását és így W. M. D. értékeket. A találmány szerinti eljárásban alkalmazandi hatóanyag részecskemérete a keletkező tablett; 15 kívánt hatóanyagtartalmától függ. így például, h 85%-os hatóanyagtartalom kívánatos, a részecske méret például 20 és 30 m/x közötti lehet. Másrészt h; 95% hatóanyagkoncentrációjú tablettára van szükség a részecskeméretnek még kisebbnek kell lennie, így; 20 kívánt méret 15mju alatti, előnyösen körülbelü 10 mju. A hatóanyag részecskeméretét könnyen csökkent hetjük például lecsapásos technikával, vagy ; részecskék valamely készülékben való megőrlésével 25 vagy bármely más ilyen célra alkalmas ismer módszerrel. így például előnyös, ha kalapácso malmot használunk, amely merev vagy forge kalapácsos lehet és előnyösen szellőzővel és az anyaj összegyűjtésére ciklonnal van felszerelve. 30 A szétesést elősegítő anyag duzzadóképessége az • térfogat (ml), amelyre 1 g, 95 súly% száraz, szétesés elősegítő anyagot és 5 súly% polivinilpirrolidom (K30) tartalmazó tabletta duzzad, ha feleslegben leve 35 vízmennyiséggel hozzuk érintkezésbe 21 C°-on. Ezi úgy határozzuk meg, hogy a szétesést elősegít^ anyagot (2 g) 10% polivinilpirrolidonnal (K30) (1 nil. szemcsézzük, és a keletkező szemcséket 60 C°-c szárítjuk. A szemcséket 12 kg keménységi értékrí 40 komprimáljuk, így olyan tablettákat kapunk, ame lyeknek átmérője 15 mm és súlya körülbelül 900 mg Ezután minden egyes tablettát pontosan lemérünk, éí egy 25 ml-es mérőhenger aljára helyezzük. A tabletta tetejére 8 mm vastagságú, két rovátkával ellátotl 45 nylonlemezt csúsztatunk, amely pontosan beleillik a mérőhengerbe. A rovátkák egymással szemben helyezkednek el a lemez kerületén, annak síkjára átlós irányban, és lehetővé teszik, hogy egy vékony fecskendőt helyezzünk a lemez és a mérőhengej 50 üvegfala közé. A nylonlemezre 5 g-os súlyt helyezünk és a rovátkák egyikén át vizet injektálunk a tablettát körülvevő térbe, a másik rovátkán keresztül távozik el a levegő. Amikor a víz szintje a lemez fölé emelkedik, a tűt eltávolíthatjuk, és további vízmennyiséget 55 adagolunk, például 25 ml térfogat eléréséig. Ezután periodikus időközökben feljegyezzük a lemez alatti térfogatot, egészen addig, amíg az abszorpció már nem nő tovább. Néhány esetben a szétesést elősegítő anyagok vizet abszorbeálnak és viszkózus gélek 60 keletkeznek, ez csökkenti az abszorpció sebességét, így hosszabb időre van szükség, így például 48 órára, a maximális duzzadás eléréséig. A duzzadás befejeződése után leolvassuk a végső térfogatot és átszámítjuk az 1 g-os tablettának 65 megfelelő értékre, így kapjuk meg a duzzadóképesség 2