171536. lajstromszámú szabadalom • Eljárás szulfonamidot és diaminopiridint tartalmazó tabletta készítmény előállítására
171536 értékét. Az egész műveletet előnyösen körülbelül állandó szobahőmérsékleten végezzük, például 21 C°-on. Azok a szétesést elősegítő anyagok, amelyeknek duzzadóképessége nagyobb, mint 5 ml/g, és ezért a 5 találmány szerinti eljárásban alkalmazhatók, magukban foglalják a kalcium-karboximetilcellulózokat, így az E. C. G. 505-t, az alacsony viszkozitású nátrium-karboximetilcellulózokat, így a Copagel-t, a guar-alapú növényi gumikat, így a Supercol U-t és 10 Supercol G. F.-t, a nátrium-alginátokat, így az Alginate YZ-t és a nátrium-keményítőglikolátokat, így a Primojel-t. A legelőnyösebb szétesést elősegítő anyagok a Supercol U és a Primojel. A találmány szerinti eljárásban alkalmazható 15 szemcséző anyagok magukban foglalják a keményítőszirupot, a keményítő-származékokat, így a „Snow Flake" keményítőt, cellulóz-származékokat, így a metilcellulózt, zselatint és előnyösen a polivinilpirrolidint. 20 A találmány szerinti eljárásban alkalmazható 2,4-diaminopirimidinek az I általános képletnek felelnek meg. X előnyösen olyan II általános képletű, szubsztituált benzilcsoportot képvisel, ahol R1, R 2 és R3 azonos vagy különböző jelentésű és 1-4 25 azénatomos alkilcsoport, 1-4 alkoxicsoportot, hidrogénatomot képvisel, vagy R1 és R 2 együttesen 1 -4 szénatomos alkiléndíoxicsoportot, így metiléndioxi;soportot is jelenthet. Az I általános képletű vegyületek példái a 30 :entiekben említett trimetoprim, a diaveridin [2,4-diimino-5-(3,4-dimetoxibenzil)-pir imidin], 2,4-diamino-5-(3,4,6-trimetoxibenzil)-pirimidin, ormetoprim [2,4-diamino-5-(2-metil-4,5-dimetoxibenzil)-pirimidin] l,4-diamino-5-(3,4-dimetoxi-5-brómbenzii)-pirimidín 35 5S pirimetamin [2,4-diamino-5-(4-klórfenil)-6-etilpiri-Tiidin], Különösen előnyös vegyület a trimetoprim. A találmány szerinti eljárásban alkalmazható ;zulfonamidok magukban foglalják a III általános cépletű vegyületeket, ahol a képletben Q valamely 40 izubsztituált vagy szubsztituálatlan pirimidin-2-il-, )irimidin-4-il-, valamely szubsztituált izoxazolil-, valamely kinoxalinil- vagy valamely olyan acilcsoporot jelent, amelyben az alkilcsoport 1-4 szénatomos. A III általános képletnek megfelelő szulfonamidok 45 Jőnyös példái a fentiekben ismertetett szulfamet)xazol, valamint a 6-(4-aminobenzolszulfonamido)-2,4-dimetoxipirimidin, 2-(4-aminobenzolszulfonimido)-pirimidin, 4-(4-aminob enzolszulfonamido)-5,6-dimetoxipirimidin, 2-szulfonamido-kinoxalin, 50 !-(4-aminobenzolszulfonamido)4,6-dimetilpirimilin, 5-(4-aminobenzolszulfonamido)-3,4-dimetilizoxaol és N-szulfanilacetamid. Különösen előnyös vegyüet a szulfametoxazol. A 2,4-diaminopirimidineket és a szulfonamidokat 55 z irodalomból ismert alkalmas eljárásokkal állítatjuk elő, így például a 2,4-diamino-5-benzilpirimilineket egyszerű módon előállíthatjuk az 261 455 számú nagy-britanniai szabadalmi leírásban smertetett módon, míg a szulfametoxazolt például a 60 14 276 számú nagy-britanniai szabadalmi leírásban smertetett eljárás szerint állíthatjuk elő. Előnyös lehet az is, ha a tabletta kis mennyiségű lkalmas kenőanyagot, így magnéziumsztearátot is artalmaz, így a tabletta nem tapad hozzá az 65 automatikus tablettázó berendezés szerszámaihoz. Szükség esetén színezékeket és tartósítószereket is adhatunk a tablettához. A találmány értelmében úgy állítjuk elő a tablettát, hogy ismert berendezésben olyan készítményt komprimálunk, amely 80-98 súly% mennyiségben tartalmazza valamely 2,4-diaminopirimidin és valamely szulfonamid kombinációját, valamint valamely szétesést elősegítő anyagot és valamely szemcséző anyagot, mindkét anyag össz-mennyisége kisebb, mint a készítmény 20 súly%-a, mirnellett a kombináció részecskemérete 40 mju alatti és a szétesést elősegítő anyag fentiekben meghatározott duzzadóképessége nagyobb, mint 5 ml/g. A hatóanyagot és a szétesést elősegítő anyagot száraz állapotban lassan, például körülbelül 15 fordulatszám/perc mellett bolygó keverőben összekeverjük, ezután szemcséző oldattal körülbeiül 30 percen át nedvesen keverjük további oldószerrel együtt, melyre szükség van, hogy a massza konzisztenciáját megtartsuk. Ezután az anyagot megőröljük és vagy tálcás szárítóban vagy fluid ágyas szárítóban megszárítjuk. A száraz anyagot szitáljuk, és az így kapott szemcsékhez kenőanyagot adunk. A szemcséket meghatározott keménységűre komprimáljuk, így kívánt méretű és alakú tablettákat kapunk. A fentiekben a „súly%" kifejezés a segédanyag vagy a hatóanyag súlyának a tabletta összsúlyára vonatkoztatott arányát jelöli. Meg kell jegyeznünk, hogy a találmány szerinti eljárással előállított tabletta előnyös tulajdonságai elsősorban a szétesést elősegítő anyag és a 2,4-diaminopirimidin, a szulfonamid és a szemcséző anyag mindegyike vagy a szétesést elősegítő anyag és az utóbb felsorolt anyagok egyike között fellépő kapcsolat következménye. A szétesési időt a British Pharmacopoeia 1968 című szakkönyvben ismertetett módszerrel határozhatjuk meg, amely szerint a tablettát standard körülmények között vízben gyorsan mozgatjuk addig, amíg a dróthálón nem marad egy szemcse sem. (lásd 1366-1367. oldal) A British Pharmacopoeia 1968 című szakkönyv azt is megjegyzi, hogy a szétesési idő nem haladhatja meg egy tabletta esetében sem a 15 percet, de előnyösen 10 perc alatti, különösen 5 perc alatti, biztonsági okokból a tabletták különbözőségét figyelembevéve. Ezen a fő követelményen túlmenően általában ajánlatos, hogy a szemcse nedvességtartalma, amelyből a tablettát készítik, 2% alatti legyen. A tabletta „keménysége" az az erőmennyiség, amely az összezúzásához szükséges vagy pontosabban az a zúzóerő, és bár ez számos módszerrel pontosan mérhető, a találmány szerinti eljárással előállított tabletta vizsgálatához a Monsanto-féle módszer a legalkalmasabb. Ennek a módszernek az alapján a Monsanto-féle tabletta-keménységvizsgáló készülékkel határozzuk meg a keménységet, ez a készülék egy rugóterhelésű műszer, amely radiális nyomást tud gyakorolni a tabletta egy élére, a műszer skáláján leolvashatjuk a zúzóerőt. A tabletta morzsolódását úgy határozzuk meg, hogy megmérjük a tabletta kopásából vagy ütődéséből származó súlyveszteséget. Ezt a „Roche" Friabilator készülékkel határozhatjuk meg, ennek során egy lemért tablettamennyiséget, így 6g-ot 3
