171513. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 7-béta-acilamino-7-alfa-alkoxi-cef-3-ém-4-karbonsav származékok előállítására
15 171513 16 NMR-spektrum (CD3 COCD 3 ) őppm: 2.07 (3H, szingulett), körülbelül 3,5 (2H), 3,50 (3H, szingulett), 3,58 (2H, szingulett), 3,73 (2H, szingulett), 4.83 és 5,07 (2H, AB kvartett, J = 13 Hz), 5,11 (1H, szingulett). c) 3-Acetoximetil-7j3-azidometiltioacetamido-7a-metoxi-cef-3-em-4-karbonsav-benzhidrilészter (1. képletű vegyület benzhidrilésztere) A 7a) példa szerint járunk el, azzal a különbséggel, hogy 3-acetoximetil-7-cianometiltioacetamido-cef-3-em-4-karbonsav-benzhidrilészter helyett ekvivalens mennyiségű 3-acetamidometil-7-azidometiltioa cet a mido-cef-3-em-4-karbonsav-benzhidrilésztérből indulunk ki, és így kapjuk 10—40%-os kitermeléssel a cím szerinti terméket: IR-spektrum vmax cm" 1 (nujolban): 3300, 2110, 1780, 1735, 1680. UV-spektrum t>max mp (etanol): 247, 265 (váll). NMR-spektrum (CDC13) őppm: 1,99 (3H, szingulett), 3,3-3,5 (2H, kvartett), 3,40 (2H, szingulett), 3,52 (3H, szingulett), 4,37 (2H, szingulett), 4,80-5,05 (2H, kvartett), 5.08 (1H, szingulett), 6,98 (1H, szingulett), 7,35 (10H, szingulett). d) 3-Acetoximetil-7|3-propargiltioacetamido-7a-metox!-cef-3-em-4-karbonsav-benzhidrilészter (9. képletű vegyület benzhidrilésztere) A 7a) példa szerint járunk el, azzal a különbséggel, hogy 3-acetoximetil-7-cianometiltioacetamido-cef-3-em-4-karbonsav-benzhidrilészter helyett ekvivalens mennyiségű 3-acetoximetil-7-propargiltioácetamido-cef-3-em-4-karbonsav-benzhidrilésztert alkalmazunk, és így kapjuk 10-40%-os kitermeléssel a cím szerinti terméket. IR-spektrum vmax cm -1 (CHC1 3 ): 3300, 1780, 1735, 1695. UV-spektrum Xmax m/u (etanol): 250, 265 (váll). NMR-spektrum (CDC13 ) őppm: 1,98 (3H, szingulett), 2,30 (1H, tnplett), 3,3-3,5 (6H, multiple«), 4,7-5,0 (2H, kvartett), 5,00 (1H, szingulett), 6.84 (1H, szingulett), 7,22 (10H, szingulett). 8. példa 7a-Metoxi-3-metil-7j3-fenilacetamido-cef-3--em-4-karbonsav-metilészter 5 (28. vegyület) 180 mg foszforpentaklorid 12 ml kloroformos oldatához 0,13 ml kinolint adunk, majd néhány perc múlva a reakcióelegyhez 173 mg 3-metil-7-10 -fenilacetamido-cef-3-em-4-karbonsav-metilésztert adagolunk, és a reakcióelegyet szobahőmérsékleten egy órát keverjük. Az oldószert ezután vákuumban ledesztilláljuk, és a maradékhoz 20 ml vízmentes tetrahidrofuránt adunk, és a kiváló kristályokat 15 leszűrjük. A szűrlethez 0,07 ml trietilamint adunk, és a reakcióelegyet szobahőmérsékleten 10 percig keverjük, majd lehűtjük -25 C°-ra és cseppenként hoz-20 záadunk 0,026 ml brómot (0,5 millimól) tartalmazó I ml tetrahidrofuránt. A reakcióelegyet -25 C°-on 10 percig továbbkeverjük, majd -78 C°-ra hűtjük. A hőmérsékletet tartva, a reakcióelegyhez hozzáadjuk lítiummetoxid metanolos oldatát (előállítása: 25 45 mg fémlítium és 3 ml metanol), és a reakcióelegyet 30 percig keverjük, majd - a reakció teljessététele céljából- hozzáadunk 0,4ml ecetsavat. Ezután a reakcióelegyet vízbe csurgatjuk, és 30 etilacetáttal extraháljuk. Az extraktumot vízzel mossuk, majd szárítjuk, az oldószert vákuumban ledesztilláljuk, és a kapott maradékot 5 ml kloroformban oldjuk. Az oldathoz 1 ml trifluorecetsavat adunk és a reakcióelegyet szobahőmérsékleten 35 20 percig keverjük, majd vákuumban ledesztilláljuk az oldószert. A maradékhoz pH = 8-as foszforsav-pufferoldatot adunk, és a reakcióelegyet etilacetáttal extraháljuk. Az extraktumot vízzel mossuk és szárítjuk, majd az oldószert vákuumban ledesz-40 tilláljuk. A maradékot szilikagéles kromatográfiával tisztítjuk, és így kapjuk olaj alakjában a cím szerinti terméket. Kitermelés: 51 mg (27%). IR-spektrum (folyékony) umax cm" 1 : 1780, 1740, 1700. 9. példa a) 7j3-Cianometiltioacetamido-7a-metoxi-3-50 -(l-metil-lH-tetrazol-5-il)-tiometil-cef-3--em-4-karbonsav-benzhidrilészter (32. vegyület) 55 180 mg foszforpentaklorid 12 ml kloroformos oldatához 0,13 ml kinolint adunk, majd néhány perc múlva a reakcióelegyhez 304 mg 7-cianometiltioacetamido-3<l-metil-lH-tel razol-5-il)-tiometil-cef-3-em-4-karbonsav-benzhidrilésztert adagolunk, és a 60 reakcióelegyet szobahőmérsékleten egy órát keverjük. Az oldószert ezután vákuumban ledesztilláljuk, és a maradékhoz 20 ml vízmentes tetrahidrofuránt adunk, és a kiváló kristályokat leszűrjük. A szűrlethez 0,07 ml trietilamint adunk, és a 65 reakcióelegyet szobahőmérsékleten 10 percig kever-8
