171513. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 7-béta-acilamino-7-alfa-alkoxi-cef-3-ém-4-karbonsav származékok előállítására
,9 171513 20 jük, majd lehűtjük -50 C°-ra, és cseppenként hozzáadunk 0,026 ml brómot (0,5 millirnól) tartalmazó 1 ml tetrahidrofuránt. A reakcióelegyet -50 C°-on 10 percig továbbkeverjük, majd -78 C°-ra hűtjük. A hőmérsékletet tartva, a reakcióelegyhez hozzáadjuk lítiummetoxid metanolos oldatát (előállítása: 45 mg fémlítium és 3 ml metanol), és a reakcióelegyet -78 C°-on 30 percig keverjük, majd - a reakció teljessététele céljából -hozzáadunk 0,4 ml ecetsavat. Ezután a reakcióelegyet vízbe csurgatjuk és etilacetáttal extraháljuk. Az extraktumot vízzel mossuk, majd szárítjuk, az oldószert vákuumban ledesztilláljuk, és a kapott maradékot 5 ml kloroformban oldjuk. Az oldathoz 0,1 ml kinolint és 0,5 ml trimetilklórszilánt adunk, és a reakcióelegyet éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük. Ezután vízbe csurgatjuk, és kloroformmal extraháljuk. Az extraktumot vízzel mossuk és szárítjuk, majd az oldószert vákuumban ledesztilláljuk. A maradékot szilikagéles kromatográfiával tisztítjuk, és így kapjuk hab alakjában a cím szerinti terméket. Kitermelés: 33 mg (11%). NMR-spektrum (CDC13 ) őppnr 3,44 (2H, szingulett), 3.49 (2H, szingulett), 3,55 (3H, szingulett), 3,60 (2H, szingulett). 2,82 (3H, szingulett). 4,25 és 4,48 (2H, AB kvartett), 5,06 (1H, szingulett), 6,93 (IH, szingulett), 7,38 (10H). b) 7j3-Cianometiltioacetamido-7a-metoxi-3--(1-metil-1 H-t etrazol-5-il)-tiometil-cef-3-em-4-karbonsav (31. vegyület) Előállítás: a 9a) példa szerinti vegyület (32. képlet) hidrolízisével (ismert észteres-hidrolízis). Kitermelés: 90-100%. NMR-spektrum (CD3 COCD 3 ) 5ppm: 3.50 (3H, szingulett). 3,60 (2H, szingulett), körülbelül 3,5-3,7 (2H, kvartett). 3,70 (2H, szingulett). 3,98 (3H, szingulett). 4,3-4,6 (2H, kvartett). 5,10 (1H. szingulett). c) 7|3-lvletilszulfonilacetamido-7a-metoxi-3--(1 -metil-1 H-tetrazol-5-il)-tiometil-cef-3-em-4-karbonsav-benzhidrilészter (36. képletű vegyület benzhidrilésztere) A 9a) példa szerint járunk el, azzal a különbséggel, hogy 7-cianometiltioacetamido-3-(l-metil-1 H-tetrazol-5-il)-tiometil-cef-3-em-4-karbonsav-benzhidrilészter helyett 7-metilszulfonilacetamido-3-(l -metil-1 H-t et razol-5-il)-tiometil-cef-3-em-4-karbonsav-benzhídrilésztert alkalmazunk, és így kapjuk 10-40%-os kitermeléssel a cím szerinti terméket. NMR-spektrum (CDC13) 8ppm: 5 3,03 (3H, szingulett), 3,50 (5H, dublett), 3,75 (3H, szingulett), 4,02 (2H, szingulett), 4,25 (2H, kvartett), 10 5,02 (1H, szingulett), 6,86 (IH, szingulett), 7,35 (10H, szingulett), 15 Szabadalmi igénypontok: 1. Uj eljárás I általános képletű 70-acilamino-7a-alkoxi-cef-3-em-4-karbonsav-származékok előállí-20 tására - ahol a képletben R' jelentése hidrogénatom, R2 jelentése hidrogénatom, fenil-csoport, 1-4 szénatomos alkiltio-csoport, ciano(l—4 szénato-25 mos)-alkil-tio-csoport, azido(l-4 szénatomos)-alkil-tio-csoport, 2-4 szénatomos alkiniltio-csoport, feniltio-csoport, fenoxi-csoport, tienil-csoport, izoxazoliloxi-csoport, izoxazoliltio-csoport, 1-4 szénatomos alkilszulfonil-csoport, 30 R3 jelentése rövidszénláncú alkil-csoport, R4 jelentése karboxil-csoport, vagy védett karboxil-csoport, előnyösen (1—4 szénatomos)-alkoxi-karbonil- vagy difenilmetiloxi-karbonil-csoport, A jelentése hidrogénatom, valamely — B—E álta-35 lános képletű csoport, ahol B jelentése oxigén vagy kénatom és E jelentése rövidszénláncú acil-csoport (1—4 szénatomos)-alkil-tetrazolil-csoport, azzal jellemezve, hogy ••'•i' 1. valamely II általános képletű 7-acilamino-cef-3-em-4-karbonsav-származékot -ahol R! , R 2 , R 4 és A jelentése a fenti — halogénezünk, 2. a kapott III általános képletű iminohalogenid-származékot - ahol R!, R 2 . R 4 és A jelentése a 4:' fenti és X jelentése halogénatom - bázissal reagáltatjuk. 3. a kapott IV általános képletű keténimin-származékot -ahol R1, R 2 , R 4 és A jelentése a fenti halogénnel reagáltatjuk, •"" 4. a keletkező V általános képletű a-haloiminohalogenid-származékot —ahol R1, R 2 , R 4 és A jelentése a fenti és X' jelentése halogénatom — 2 ekvivalensnyi VI általános képletű alkálifémalkoxiddal -ahol M jelentése alkálifém és R3 jelentése a 55 fenti - reagáltatjuk, majd vagy 5. a 4. lépés termékét savval vagy halogénnel szubsztituált szilánnal reagáltatjuk, és 6. a/ így kapott terméket vízzel kezeljük, vagy 5". a 4. lépés termékét hidrolizáljuk. 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás 5. lépésének foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy az eljárás 5. lépésében halogénnel szubsztituált szilánként valamely dialkildihalogénszilánt vagy trialkil-65 halogénszilánt alkalmazunk. 9
