171513. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 7-béta-acilamino-7-alfa-alkoxi-cef-3-ém-4-karbonsav származékok előállítására
13 171513 14 6. példa a) 7a-Metoxi-3-metil-7|3-fenirtioacetarnido-cef-3-em-4-karbonsav-metüészter (29. vegyület) 5 180 mg foszforpentaklorid 12 ml kloroformos oldatához 0,13 ml lanolint adunk, majd néhány perc múlva a reakcióelegyhez 189 mg 3-metil-7-feniltioacetamido-cef-3-em-4-karbonsav-metilésztert 10 adagolunk, és a reakcióelegyet szobahőmérsékleten egy órát keverjük. Az oldószert ezután vákuumban ledesztilláljuk, és a maradékhoz 20 ml vízmentes tetrahidrofuránt adunk, és a kiváló kristályokat leszűrjük. 15 A szűrlethez 0,07 ml trietilamint adunk, és a reakcióelegyet szobahőmérsékleten 10 percig keverjük, majd lehűtjük -50 C°-ra és cseppenként hozzáadunk 0,026 ml brómot (0,5 millimól) tartalmazó 1 ml tetrahidrofuránt. A reakcióelegyet -50 C°-on 20 10 percig továbbkeverjük, majd -78 C°-ra hűtjük. A hőmérsékletet tartva, a reakcióelegyhez hozzáadjuk lítiummetoxid metanolos oldatát (előállítása: 45 mg fémlítium és 3 ml metanol), és a reakcióelegyet -78 C°-on 30 percet keverjük, majd - a 25 reakció teljessététele céljából - hozzáadunk 0,4 ml ecetsavat. Ezután a reakcióelegyet vízbe csurgatjuk és etilacetáttal extraháljuk. Az extraktumot vízzel mossuk, majd szárítjuk, az oldószert vákuumban le- 30 desztilláljuk, és a kapott maradékot 5 ml kloroformban oldjuk. Az oldathoz 0,1 ml kinolint és 0,5 ml trimetilklórszilánt adunk, és a reakcióelegyet éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük. Ezután vízbe csurgatjuk és kloroformmal extraháljuk. A 35 kloroformos extraktumot vízzel mossuk és szárítjuk, majd az oldószert vákuumban ledesztilláljuk. A maradékot szilikagéles kromatográfiával tisztítjuk, és így kapjuk olaj alakjában a cím szerinti terméket. Kitermelés: 26 mg (13%). 40 IR-spektrum (folyékony) vm ax cm"': 1780, 1740, 1700. b) 3-Acetoximetil-7j3-(3-izoxazoltio)-acetamido-7a-metoxi-cef-3-em4-karbonsav- 45 -benzhidrilészter (7. képletű vegyület benzhidrilésztere) A 6. példa szerint járunk el, azzal a különbséggel, hogy 3-metil-7-feniltioacetamido-cef-3-em-4- 50 -karbonsav-metilészter helyett ekvivalens mennyiségű 3-acetoximetil-7-(3-izoxazoli]tio)-acetamido-cef-3-em-4-karbonsav-benzhidrilésztert alkalmazunk, és így kapjuk 10-40%-os kitermeléssel a cím szerinti terméket. 55 IR-spektrum ymax cm -1 (nujol): 3240, 1778, 1720, 1700. UV-spektrum Xmax m/z (metanol): 264 (e = 7000). NMR-spektrum (CDC13 ) Sppm: 60 1,98 (3H, szingulett), 3,00-3,63 (2H, dublett), 3,50 (3H, szingulett), 3,52 (2H, szingulett), 4,70-5,22 (2H, dublett), 65 5,06 (1H, szingulett), 6,32 (1H, dublett), 7,03 (1H, szingulett), 6,59-7,37 (1H, multiple«), 8,35 (1H, dublett). 7. példa a) 3-Acetoximetil-7j?-cianometiltioacetamido-7a-metoxi-cef-3-em-4-karbonsav-benzhidrilészter (4. vegyület) 180 mg foszforpentaklorid 12 ml kloroformos oldatához 0,13 ml kinolint adunk, majd néhány perc múlva a reakcióelegyhez 275 mg 3-acetoximetil-7-cianometiltioacetamido-cef-3-em-4-karbonsav-benzhidrilésztert adagolunk, és a reakcióelegyet szobahőmérsékleten egy órát keverjük. Az oldószert ezután vákuumban ledesztilláljuk, és a maradékhoz 20 ml vízmentes tetrahidrofuránt adunk, és a kiváló kristályokat leszűrjük. A szűrlethez 0,07 ml trietilamint adunk, és a reakcióelegyet szobahőmérsékleten 10 percig keverjük, majd lehűtjük -50 C°-ra és cseppenként hozzáadunk 0,026 ml brómot (0,5 mühmo!) tartalmazó 1 ml tetrahidrofuránt. A reakcióelegyet —50 C°-on 10 percig továbbkeverjük, majd -78 C°-ra hűtjük. A hőmérsékletet tartva, a reakcióelegyhez hozzáadjuk lítiummetoxid metanolos oldatát (előállítása: 45 mg fémlítium és 3 ml metanol), és a reakcióelegyet -78 C°-on 30 percet keverjük, majd -a reakció teljessététele céljábólhozzáadunk 0,4 ml ecetsavat. Ezután a reakcióelegyet vízbe csurgatjuk és etilacetáttal extraháljuk. Az extraktumot vízzel mossuk, majd szárítjuk, az oldószert vákuumban ledesztilláljuk, és a kapott maradékot 5 ml kloroformban oldjuk. Az oldathoz 0,1 ml kinolint és 0,5 ml trimetilklórszilánt adunk, és a reakcióelegyet éjszakán át szobahőmésékleten keverjük. Ezután vízbe csurgatjuk és etilacetáttal extraháljuk. Az extraktumot vízzel mossuk, és szárítjuk, majd az oldószert vákuumban ledesztilláljuk. A maradékot szilikagéles kromatográfiával tisztítjuk, és így kapjuk por alakjában a cím szerinti terméket. Kitermelés: 43 mg (15%). NMR-spektrum (CDC13 ) őppm: 2,00 (3H, szingulett), 3,3-3,5 (2H, AB kvartett, J = 18 Hz), 3,41 (2H, szingulett), 3,50 (2H, szingulett), 3,55 (3H, szingulett), 4,80 és 5,08 (AB kvartett, J = 14 Hz), 5,10 (1H, szingulett), 6,99 (1H, szingulett), 7,39 (10H). b) 3-Aeetoximetil-7j3-cianometíltioacetamido-7a-metoxi-cef-3-4-karbonsay (3. vegyület) Előállítás: a 7a) példa szerinti vegyület (4. képlet) hidrolízisével. (Ismert észter-hidrolízis). 7
