171513. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 7-béta-acilamino-7-alfa-alkoxi-cef-3-ém-4-karbonsav származékok előállítására
11 171513 12 A hőmérsékletet tartva, a reakcióelegyhez hozzáadjuk lítiummetoxid metanolos oldatát (előállítása: 100 mg fémlítium és 4 ml metanol), és a reakcióelegyet -78 C°-on 30 percig keverjük, majd — a reakció teljessé tétele céljából — hozzáadunk 1 ml ecetsavat. Ezután a reakcióelegyet vízbe csurgatjuk, és etilacetáttal extraháljuk. Az extraktumot vízzel mossuk, majd szárítjuk, az oldószert vákuumban ledesztilláljuk, és a kapott maradékot 10 ml kloroformban oldjuk. Az oldathoz 0,2 ml kinolint és 1 ml trimetilklórszilánt adunk, és a reakcióelegyet éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük. Ezután vízbe csurgatjuk és kloroformmal extraháljuk. Az extraktumot vízzel mossuk, majd szárítjuk, és az oldószert vákuumban ledesztilláljuk. A maradékot szilikagéles kromatográfiával tisztítjuk, és így jutunk por alakjában a cím szerinti termékhez. Kitermelés: 167 mg (38%). IR-spektrum (nujol) i>max cm _1 : 3300, 1780, 1740, 1700. NMR-spektrum (CDCl3 )Sppm: 2,00 (3H, szingulett), 3,23 és 3,43 (2H, AB kvartett, J = 18 Hz), 3,42 (3H, szingulett), 3,77 (3H, szingulett), 3,84 (2H, szingulett), 4,76 és 4,85 (2H, AB kvartett, J = 14 Hz), 5,03 (1H, szingulett), 6,8-8,2 (3H és 1H, multiplen). 4. példa 3-Acetoximetil-7a-metoxi-7j3-a-tienilacetamido-cef-3-em-4-karbonsav-benzhidrilészter (11. vegyület) 180 mg foszforpentaklorid 12 ml kloroformos oldatához 0,13 ml kinolint adunk, majd néhány perc múlva a reakcióelegyhez 781 mg 3-acetoximetil-7-a-tienilacetamido-cef-3-em-4-karbonsav-benzhidrilésztert adagolunk, és a reakcióelegyet szobahőmérsékleten egy órát keverjük. Az oldószert ezután vákuumban ledesztilláljuk, és a maradékhoz 20 ml vízmentes tetrahidrofuránt adunk, és a kiváló kristályokat leszűrjük. A szűrlethez 0,07 ml trietilamint adunk, és a reakcióelegyet szobahőmérsékleten 10 percig keverjük, majd lehűtjük -50C°-ra, és cseppenként hozzáadunk 0,026 ml brómot (0,5 millimól) tartalmazó 1 ml tetrahidrofuránt. A reakcióelegyet -50 C°-on 10 percig továbbkeverjük, majd —78 C°-ra hűtjük. A hőmérsékletet tartva, a reakcióelegyhez hozzáadjuk lítiummetoxid metanolos oldatát (előállítása: 45 mg fémlítium és 3 ml metanol), és a reakcióelegyet -78 C°-on 30 percig keverjük, majd — a reakció teljessététele céljából - hozzáadunk 0,4 ml ecetsavat. Ezután a reakcióelegyet vízbe csurgatjuk, és etilacetáttal extraháljuk. Az extraktumot vízzel mossuk, majd szárítjuk, az oldószert vákuumban ledesztilláljuk, és a kapott maradékot 5 ml kloroformban oldjuk. Az oldathoz 0,1 ml kinolint és 0,5 ml trimetilklórszilánt adunk, és a reakcióelegyet éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük. Ezután vízbe csurgatjuk és kloroformmal extraháljuk. Az extraktumot vízzel mossuk, majd szárítjuk, és az oldószert vákuumban ledesztilláljuk. A maradékot 5 szilikagéles kromatográfiával tisztítjuk, és így jutunk olaj alakjában a cím szerinti termékhez. Kitermelés: 85 mg. (29%). IR-spektrum (folyékony) i>max cm -1 : 10 3300, 1780, 1740, 1700. NMR-spektrum (CDC13 ) 5ppm: 1.95 (3H, szingulett), 3,15 és 3,45 (2H, AB kvartett, J = 18 Hz), 3,39 (3H, szingulett), 15 3,77 (2H, szingulett), 4,72 és 4,96 (2H, AB kvartett, J = 14 Hz), 4.96 (1H, szingulett), 6,8-6,9 (3H, multiplett), 7,20 (UH). 5. példa 7a-Metoxi-3-metil-7|3-metiltioacetamido-cef-25 -3-em-4-karbonsav-metilészter (24. vegyület) 180 mg foszforpentaklorid 12 ml kloroformos oldatához 0,13 ml kinolint adunk, majd néhány 30 perc múlva a reakcióelegyhez 158 mg 3-metil-7--metiltioacetamido-cef-3-em-4-karbonsav-metilésztert adagolunk, és a reakcióelegyet szobahőmérsékleten egy órát keverjük. Az oldószert ezután vákuumban ledesztilláljuk, és a maradékhoz 20 ml vízmentes 35 tetrahidrofuránt adunk, és a kiváló kristályokat leszűrjük. A szűrlethez 0,07 ml trietilamint adunk, és a reakcióelegyet szobahőmérsékleten 10 percig kever-40 jük, majd lehűtjük -50C°-ra és cseppenként hozzáadunk 0,026 ml brómot (0,5 millimól) tartalmazó lml tetrahidrofuránt. A reakcióelegyet -50 C°-on 10 percig továbbkeverjük, majd -78 C°-ra hűtjük. A hőmérsékletet tartva, a reakcióelegyhez hozzá-45 adjuk lítiummetoxid metanolos oldatát (előállítása: 45 mg fémlítium és 3 ml metanol), és a reakcióelegyet -78 C°-on 30 percet keverjük, majd - a reakció teljessététele céljából - hozzáadunk 0,4 ml ecetsavat. 50 Ezután a reakcióelegyet vízbe csurgatjuk, és etilacetáttal extraháljuk. Az extraktumot vízzel mossuk, majd szárítjuk, az oldószert vákuumban ledesztilláljuk, és a kapott maradékot 5 ml kloro-55 formban oldjuk. Az oldathoz 0,1 ml kinolint és 0,5 ml trimetilklórszilánt adunk, és a reakcióelegyet éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük. Ezután vízbe csurgatjuk és et'lacetáttal extraháljuk. Az extraktumot vízzel mossuk, majd szárítjuk, az ol-60 dószert vákuumban ledesztilláljuk. A maradékot szilikagéles kromatográfiával tisztítjuk, és így kapjuk olaj alakjában a cím szerinti terméket. Kitermelés: 40 mg (23%). IR-spektrum (folyékony) i>max cm -1 : 65 1780, 1740, 1705. 6
