171491. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 1-(helyettesített amino- metil)- tetrahidroizokinolin-származékok előállítáásra

13 171491 14 17-25. példa A 16. példában leírt módon, a megfelelő, az 1-aminometil-csoporton acilezett 1-aminometil-tetrahidroizokinolinokból, klór-acetil-kloriddal való reagáltatás útján az alább felsorolt vegyületeket kapjuk (hozam: 70% és 85% között): 17. (+)-l -ciklohexilkarboxamidometil-2--klóracetü-TIK, op.: 142 C°, [a] = +89,5°, kiindulási anyag: (-)-l-ciklohexilkarboxamidometil-TIK, 18. (-)-l-ciklöhexilkarboxamidometil-2--klóracetil-TIK, op.: 142 C°, [a] = -89,3°, kiindulási anyag: (+)-l-áklohexilkarboxamidometil-TIK, 19.1 -acetamido metil-24dóracetil-TIK, op.: 159-161 C°, 20. 1 -(3-ciklohexenil-karboxamidometil)-2-klóracetil-TIK, op.: 144-145 C°, kiindulási anyag: l-(3-ciklohexenil-karboxamidometil)-TIK, 21. 1-ciklohexilkarboxamidometil-l-metil-2-klóracetil-TIK, op.: 120-121 C°, 22. l-benzamidometil-2-klóracetil-TIK, op.: 175 C°, 23. l-benzamidometil-2-klóracetil-3--cisz-metil-TIK, op.: 140 C°, 24. 1 -benzamidometil-2-klóracetil-4-metil-TIK, op.: 185-186 C°, 25. 1 -benzamidometil-2-klóracetil-6,7-dimetoxi-TIK, op.: 176 C°. A 26. és 27. példán a találmány szerinti eljárással előállított (I) általános képletű tetrahidroizokinolin-származékoknak a további hasonló, értékes (II) általános képletű 4-oxo-származékok szintézisében történő felhasználását szemléltetik. 26. példa 14 g kálium-terc-butiláthoz 250 ml acetonitrilben 15 perc alatt hozzáadjuk 34,9 g 1-ciklohexilkarboxamidometil-2-klóracetil-TIK 250 ml acetonitrillel készített oldatát, majd az elegyet 5 óra hosszat keverjük. A reakcióelegyhez azután vizet adunk, az oldószert elpárologtatjuk, a maradékot diklór-metánban oldjuk és az oldatot vízzel mossuk. Az elkülönített szerves oldószeres fázist vízmentes magnézium-szulfáttal szárítjuk, majd az oldószert elpárologtatjuk. A maradékként kapott 2-ciklohexilkarbonil-4-oxo-l ,2,3,6,7,1 lb-hexahidro-4H-pirazino[2,l-a]izokinolin aceton és dietiléter elegyéből történő átkristályosít ás után 137-138 C°-on olvad. Hozam: 86%. A fent leírttal egyező módon állítjuk elő a megadott kiindulási vegyületekből az alábbi hasonló 4-oxo-származékokat is: (-)-2-Ciklohexilkarbonil-4-oxo-l ,2,3,6,7,1 lb-hexahidro-4H-pirazino[2,l-a]izokinolin, op.: 107-108 C°, [a] = -149,4°, kiindulási anyag: (-)-l-ciklohexilkarboxa-5 midometil-2-klóracetil-TIK, (4<-2-ciklohexilkarbonil-4-oxo-l ,2,3,6,7,1 lb-hexahidro-4H-pirazino[2,l-a]izokinolin, op.: 107-108 C°, [a] = +148,2°, kiindulási anyag: (+)-l-ciklohexilkarboxa-10 midometil-2-klóracetü-TIK, 2-(3-ciklohexenil-karbonil)-4-oxo-1,2,3,6,7,1 lb-hexahidro-4H-pirazino[2,l -ajizokinolin, op.: 126 C°, 15 kiindulási anyag: 1 -(3-ciklohexenil-karboxamidometil)-2-klóracetil-TIK. 27. példa 1 g (-)-l-ciklohexilkarboxamidometil-2-klóracetil-TIK 50 ml abszolút tetrahidrofuránnal készített 25 oldatához 20 C° hőmérsékleten 1,5 ml 20%-os hexános butil-lítium-oldatot adunk. Az elegyet 2 óra hosszat keverjük 20 C° hőmérsékleten, majd 6 óra hosszat forraljuk visszafolyató hűtő alkalmazásával, azután vízzel hidrolizáljuk és az oldó-30 szert elpárologtatjuk. A maradékot kloroformban oldjuk, a kloroformos oldatot vízzel mossuk, vízmentes magnézium-szulfáttal szárítjuk és az oldószert elpárologtatjuk. Maradékként (-)-2-cikíohexilkarbonil-4-oxo-l ,2,3,6,7,1 lb-hexahidro-4H-pirazino-35 [2,l-a]izokinolint kapunk, amely aceton és dietiléter elegyéből történő átkristályosítás után 107-108 C°-on olvad, [a] = -149,4°. Hozam: 79%. 28. példa 39,6 g l-ciano-2-acetil-l,2-dihidroizokinolint 600 ml etil-acetátban, 30 g Raney-nikkel hozzáadá-45 sával, 260 atm nyomáson és 85 C° hőmérsékleten 16 óra hosszat hidrogénezünk. Ezután az oldószert elpárologtatjuk és a maradékot 300 ml 25%-os sósavban 12 óra hosszat forraljuk visszafolyató hűtő alkalmazásával. Ezután a reakcióelegyet meglúgo-50 sítjuk, diklór-metánnal extraháljuk, az elkülönített szerves oldószeres fázist vízmentes magnézium-szulfáttal szárítjuk és az oldószert elpárologtatjuk. A nyers 1-aminometil-TIK-dihidrokloridból álló maradékot 400 ml acetonitrilben oldjuk, majd 17,4g 55 piridin, 100,4 ml 2n sósavoldat, 32,3 g ciklohexánkarbonsav-klorid és 150 ml acetonitril elegyét adjuk hozzá. 2 óra múlva az oldószert elpárologtatjuk, a maradékot mg sósavval megsavanyítjuk, dietiléterrel kirázzuk, majd a vizes fázist meglúgosítjuk és di-60 klór-metánnal extraháljuk. Az elkülönített diklór-metános fázist vízmentes magnézium-szulfáttal szárítjuk és az oldószert elpárologtatjuk. A maradékként kapott 1-ciklohexilkarboxamidometil-TIK dietiléterből átkristályosítva 107-108 C°-on olvad. « Hozam: 45%. 7