171491. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 1-(helyettesített amino- metil)- tetrahidroizokinolin-származékok előállítáásra
3 171491 4 Azt találtuk, hogy az l-acilaminometil-1,2,3,4--tetrahidroizokinolinok, különösen az R7 helyén hidrogénatomot tartalmazó, egyébként a fenti meghatározásnak megfelelő (I) általános képletű vegyületek nagy termelési hányadokkal állíthatók elő a megfelelő, a 2-helyzetben helyettésítetlen 1-aminometil-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolinokból, különösen a (II) általános képletnek megfelelő ilyen vegyületekből -ahol R2, R 3 , R 4 , R s és R 6 jelentése megegyezik a fenti meghatározás szerintivel, a primer aminocsoporton történő szelektív acilezés útján, oly módon, hogy e vegyületek valamely mono-savaddíciós sóját valamely (III) általános képletű vegyülettel -ahol Y halogénatomot képvisel, R1 jelentése pedig megegyezik a fenti meghatározás szerintivel — acilezzük. Az l-aminometil-l*2,3,4-tetrahidroizokinolinoknak az irodalomban eddig ismertetett reakciókörülmények között történő acilezése útján eddig főként csak diacil-származékok voltak előállíthatók, így például az 1-aminometil-TIK ecetsavanhidriddel történő reagáltatása útján l-acetamido-metil-2-TiK képződik, vö.: Helv. Chim. Acta, 22, 676 (1939). Ha a reakciót trietil^min, mint segédbázis jelenlétében folytatjuk le, akkor 2-monoacil-származékok és diacil-származékok elegyeit kapjuk. Az irodalomban már több hasonló jellegű reakciót írtak le -vö. például Chem. Abstr. 54, 5678g (1960), 74, 12513d (1971), 3 676444, 3 682926 és 3 798 223 számú Amerikai Egyesült Államok-beli szabadalmi leírások. Ezekben a közleményekben azonban semmilyen adat nem utal a találmány szerinti acilezési eljárásra. A Chem. Abstr. 58, 5439b (1962) referátumában ismertetett közleményből, valamint a 2 361 390 számú Német Szövetségi Köztársaság-beli közrebocsátási iratból rokon szerkezetű vegyületek N-acilezésére szolgáló eljárások is ismeretesekké váltak. Ezek az eljárások azonban a találmány szerintitől eltérő elvű reakción alapulnak. Kiindulási vegyületként nem az l-aminometil-l,2,3,4-tetrahidroizokinolinok mono-savaddíciós sóit alkalmazzák (mint a bejelentés szerinti eljárásban), hanem szabad dihidro- illetőleg tetrahidroizokinolin-bázisokat. A Chem. Abstr. 58, 4539b szerint például az 1 -aminometil-6,7-dimetoxi-3,4-dihidroizokinolint (amelyet a nátrium-karbonáttal szabadítanak fel a megfelelő dihidrokloridból) benzoil-kloriddal reagáltatják és így mérsékelt (45%) hozammal kapják az l-benzoilaminometil-6,7-dimetoxi-3,4-dihidroizokinolint. A kiindulási vegyület gyűrűbeli tercier nitrogénatomján történő acilezés ezzel az eljárással nem lehetséges. Az eljárás kiindulási anyagának előállítása is sokkal körülményesebb, mint a bejelentés szerinti eljárás esetében. Ezzel szemben a találmány szerinti eljárással az 1-aminometil-tetrahidroizokinolin benzoilezése sokkal nagyobb hozammal megy végbe, amint ezt az alábbi példák szemléltetik, a teljes reakciósorozat két előző lépésével, az l-ciano-2-benzoil-l,2-dihidroizokinolin hidrogénezésével és a hidrogénezési reakcióelegy hidrolízisével az együttes összhozam 74%. Emellett a találmány szerinti eljárás kiindulási vegyületei is könnyen és igen jó termelési hányadokkal állíthatók elő, így tehát a találmány szerinti eljárás igen lényeges előnyöket nyújt az idézett irodalomban leírt eljáráshoz képest. A 2 361 390 számú Német Szövetségi Köztársaság-beli közrebocsátási irat szerint a szabad 1 -aminometil-1,2,3,4-tetrahidroizokinolinokat 5 3,4,5-trimetoxi-benzoil-kloriddal reagáltatják. Az így főtermékként képződő 1-monoacilamido-származékok nem tartoznak a találmány szerinti eljárás fent meghatározott (I) általános képletének a körébe. Ettől eltekintve, az így kapott reakciótermékek 10 nem is tiszták, hanem melléktermékként számottevő mennyiségű diacil-származékot tartalmaznak, ez a körülmény lényegesen csökkenti a kívánt főt érmék hozamát. A találmány szerinti eljárás esetében ilyen diacil-származékok számottevő mér-15 tékben nem keletkeznek, minthogy a sóképzés a gyűrűbeli nitrogénatomot védi az acileződés ellen. Ez a körülmény magyarázza a találmány szerinti eljárással elérhető nagy termelési hányadokat. A találmány szerinti eljárással tehát -a fent 20 ismertetett korábbi irodalmi közlemények szerinti eljárások hátrányainak kiküszöbölésével— új, az eddig elérhetőnél lényegesen nagyobb hozamokat biztosító utat nyitottunk meg az 1-amino-metil-1,2,3,4-tetrahidroizokinolinok szelektív monoacile-25 zésére. Azt találtuk ugyanis, hogy a kívánt monoacil-vegyületeket, különösen az R7 helyén hidrogénatomot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek esetében, egyértelműen lefolyó reakcióval és nagy termelési hányadokkal állíthatjuk elő oly mó-30 don, hogy a 2-helyzetben helyettésítetlen 1-aminometil-1 ,2,3,4-tetrahidroizokinolinok, különösen a (III) általános képletnek megfelelő ilyen vegyületek mono-savaddíciós sóit alkalmazzuk kiindulási vegyületként és a reakcióelegyhez valamely olyan gyenge 35 bázist adunk, amely kevésbé bázisos, mintáz előállítani kívánt végtermék. A (II) általános képletű kiindulási vegyületek nagy termelési hányadokkal állíthatók elő, például l-ciano-2-acetil- [vagy -2-propionil-, -2-benzoil-, 40 -2-(p-metoxi-benzoil)-, -2-cinnamoil-] -1,2-dihidro(vagy -1,2,3,4-tetrahidro-) izokinolinok Raney-nikkel jelenlétében történő hidrogénezése és ezt követő hidrolízis útján, mint ezt például W. E. McEwen és R.L. Cobb, Chem. Reviews 55, 4'*, 511 (1955), F.D. Popp, Advances in Heterocyclic Chemistry, 9, Acad. Press, New York, London 1968, 1-25. old., H.Rupe és W.Frey, Helv. Chim. Acta 22, 673-683 (1939) ismertetik. A legutóbb említett l-ciano-2-acil-izokinolinok szintén könnyen 50 előállítható vegyületek. így tehát gyakran előnyösebb, ha a hidrogénezés útján kapott reakcióelegy et hem közvetlenül dolgozzuk fel, hanem két lépésben, hidrolízis és ezt követő újabb acilezés útján alakítjuk át a kívánt, R7 helyén hidrogénatomot 55 tartalmazó (I) általános képletű vegyületté. Ez a kétlépéses kerülőút azzal az előnnyel jár, hogy elkerülhető a hidrogénezési reakcióelegy körülményes és veszteséges feldolgozása, így az eljárással nagyobb termelési hányadokat érhetünk el, 60 mint az eddig alkalmazott eljárásokkal. így például ha az l-ciano-2-benzoil-l,2-dihidroizokinolint a találmány szerinti eljárással alakítjuk át 2-benzamidometil-l,2,3,4-tetrahidro-izokinolinná, akkor körülbelül 74%-os összhozamot érünk el, ring az addig 65 ismert eljárás esetében legfeljebb 50%-os hozammal 2
