171491. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 1-(helyettesített amino- metil)- tetrahidroizokinolin-származékok előállítáásra
5 171491 6 kapjuk ezt a vegyületet. Az l-ciano-2-ciklohexilkarbonil-l,2-dihidroizokinolinból kiinduló megfelelő szintézis esetében a 2-ciklohexilkarboxamido-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin hozama az ismert eljárás szerint még a fentinél is alacsonyabb. 5 A találmány szerinti szintézis-út további előnye, hogy könnyen hozzáférhető és olcsó kiindulási vegyületeket alkalmazunk. így például a (IL) általános képletű vegyületek a megfelelő l-ciano-2-acetil- [vagy -2-propionil-, -2-benzoil-, -2-(p-metoxi- 10 -benzoil)-, -2-cinnamoil-] -1,2-dihidroizokinolinokból könnyen előállíthatók, az utóbbi vegyületek szintén nagy termelési hányadokkal állíthatók elő ismert eljárásokkal. A találmány szerinti eljárás még azzal a további 15 előnnyel is jár, hogy az eddig ismert módszerekkel a megfelelő l-ciano-2-acil-l,2-dihidroizokinolinokból csak nehezen vagy egyáltalán nem előállítható (I) általános képletű 1 -acilaminometil-tetrahidroizokinolinok, mint például a ciklohexilkarbonil-származé- 20 kok, a találmány szerinti eljárással könnyen és egyszerűen előállíthatók. A találmány szerinti eljárással könnyen előállíthatók továbbá az olyan (I) általános képletű acilszármazékok is, amelyek eddig közvetlen úton egyáltalán nem voltak előállíthatók, 25 mert acilcsoportjuk (mint például a ciklohexil-kar-, bonil- vagy nitro-benzoil-csoport esetében) redukáló reakciókörülményekkel szemben érzékeny. A találmány szerinti eljárás és az ezt követő halogénacilezési művelet egy műveletsorban, az R7 30 helyén hidrogénatomot tartalmazó (I) általános képletű vegyület elkülönítése nélkül is lefolytatható, így a kapott, R7 helyén hidrogénatomot tartalmazó (I) általános képletű vegyületet in situ dolgozzuk fel tovább a megfelelő, R7 helyén 35 -CO-CH2-X csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületté. A találmány szerinti eljárással előállítható 1-acilaminometil-l ,2,3,4-tetrahidroizokinolinok emellett kiindulási anyagként is felhasználhatók további 40 gyógyhatású termékek, például anthelmintikus hatású 2-acil-4oxo-l ,2,3,6,7,1 lb-hexahidro-4H-pirazino[2,l-a]izokinolinok előállítására. A találmány szerinti eljárással tehát az (I) általános képletnek megfelelő 1-acilaminometil-l ,2,3,4- 45 -tetrahidroizokinolinokat -ahol R1, R 2 , R 3 , R 4 , Rs , R 6 és R 7 jelentése megegyezik a fenti maghatározás szerintivel— oly módon állítjuk elő, hogy valamely (III) általános képletű bázis -ahol R2, R3 , R , R s és R 6 jelentése megegyezik az (I) 50 általános képlet alatt adott meghatározás szerintivel — valamely mono-savaddíciós sóját egy gyenge bázis jelenlétében valamely (III) általános képletű vegyülettel — ahol Y halogénatomot képvisel és R1 jelentése megegyezik a fenti meghatározás szerin- 55 tivel - acilezzük és adott esetben az így kapott (I) általános képletű termékben az R1 csoportban jelenlevő ciklohexenil- vagy nitrocsoportot valamely redukálőszerrel való kezelés útján ciklohexil- illetve nitrocsoporttá alakítjuk át és/vagy az R7 helyén 60 hidrogénatomot tartalmazó (I) általános képletű vegyületet valamely Y-CO-CH2-X általános képletű vegyülettel -ahol X és Y jelentése megegyezik a fenti meghatározás szerintivel — a megfelelő, R7 helyén -CO-CH 2 -X csoportot tártai- 65 mázó (I) általános képletű vegyületté alakítjuk át, és/vagy a kapott (I) általános képletű bázist savaddíciós sójából valamely erős bázissal való reagáltatás útján felszabadítjuk és/vagy a racemát alakjában kapott terméket az optikai izomerekre választjuk szét. Amennyiben az (I) általános képletű, R7 helyén —CO—CH2— X csoportot tartalmazó vegyületeket kiindulási anyagkérit kívánjuk felhasználni a megfelelő anthelmintikus hatású 2-acil-4-oxo-1,2,3,6,7,1 lb-hexahidro-4H-pirazino[2,l-a]izokinolinok előállítására, úgy ezt az átalakítást egyetlen lépésben végezhetjük el. Ezt a reakciót valamely ciklizálószer jelenlétében, egy HX molekula lehasítására alkalmas reakciókörülmények között folytatjuk le. Ciklizálószerként erre a célra erős bázisok, előnyösen például butil-lítium vagy kálium-terc-butilát, további fenil-lítium, nátrium-hidrid, kálium-hidrid, alkoholátok, mint nátrium- vagy kálium-metilát, etilát, -propilát, -izopropilát, -n-butilát vagy -terc-butilát alkalmazhatók, alkalmazhatók továbbá ciklizálószerként amidok, mint lítium-diizopropilamid vagy a megfelelő nátrium- vagy kálium-amidok is. A reakciót általában valamely, a reakció szempontjából közömbös oldószer, mint benzol, hexán, terc-butanol, tetrahidrofurán, hexametil-foszforsav-triamid, dioxán, dietiléter, dimetil-formamid, dimetil-szulfoxid, szulfolán vagy acetonitril jelenlétében folytatjuk le, kívánt esetben nitrogén-légkörben dolgozhatunk. A reakcióhőmérséklet körülbelül -20 C° és az alkalmazott oldószer forráspontja között lehet. A reakció végbemenetele körülbelül 15 perctől 30 óráig, előnyösen 2 órától 10 óráig terjedő időt vehet igénybe. Az (I) általános képletben szereplő R1 szubsztituens alkilcsoportként 1—4 szénatomos alkilcsoport, különösen az alábbi csoportok valamelyike lehet: metil-, etil-, propil-, izopropil-, n-butil-, izobutil-, szek-butil- vagy terc-butil-csoport. Az R1 helyén álló cikloalkilcsoport elsősorban ciklohexil-, továbbá ciklobutil-, ciklopentil- vagy cikloheptilcsoport lehet. Az R1 helyén álló cikloalkenilcsoport ciklobutenil-{l)- vagy -(2)-, ciklopentil-(l)-, -(2)- vagy -(3)-, ciklohexenil-(l)- vagy -(2)- vagy -(3)- vagy pedig cikloheptenil-(l)-, -(2)-, -(3)- vagy -(4)-csoport lehet. Az R1 helyén adott esetben álló helyettesített fenilcsoport előnyösen 3- vagy 4-amino-fenil-, 2-, 3- vagy 4-fluor-fenil-, 3-klór-fenil-, 3-vagy 4-nitro-fenil-, továbbá 2-amino-fenil-, 2- vagy 4-klór-fenil-, 2-, 3- vagy 4-bróm-fenil-, 2-, 3: vagy 4-jód-fenil-, vagy 2-nitro-fenil-csoport lehet. R1 képviselhet továbbá tetrahidropiranil-csoportot is, amely főleg tetrahidropiran-4-il-, továbbá tetrahidropiran-2-il- vagy -3-il-csoport lehet. Az R2 , R s és/vagy R 6 szubsztituensek előnyösen hidrogénatomot képviselnek, X és Y előnyös jelentése klóratom. Az Y-CO-CH2-X általános képletű vegyületekben X és Y'előnyösen azonos jelentésűek. A kiindulási vegyületeknek, különösen pedig a (II) általános képletű vegyületeknek az előállítása, valamint a kapott (I) általános képletű vegyületeknek valamely más (I) általános képletű vegyületté való átalakítása ismert módszerekkel történik, ezeket a módszereket a szakirodalom, például az 3
