171490. lajstromszámú szabadalom • Eljárás helyettesített 1,3-diszulfonamido- benzol-származékok előállítására
3 171490 4 -benzol-származékokat ismertet. Ezek a vegyületek diuretikus és nátriuretikus hatással rendelkeznek. A 3 163 644 sz. Amerikai Egyesült Államok-beli szabadalmi leírás, a 250 932 sz. ausztráliai szabadalmi leírás, a 617 379 sz. belga szabadalmi leírás, 5 valamint a J. Med. Chem. 6, 272-275 (1963) közlemény diuretikus és vérnyomáscsökkentő hatással rendelkező 1,3,4-benzotiadiazin-származékok előállításában közbenső termékként felhasználható anyagokként említi az (I) általános képletű vegyü- 10 letekkel szerkezetileg rokon 2,3- és 2,4-diszulfonamido-anilin-származékokat. A felsorolt anterioritások egyike sem ismertet a 6-os helyzetben telítetlen halogénalkil-csoportot 15 hordozó 1,3-diszulfonamido-4-amino-benzol-származékokat, és az ismert rokonszerkezetű vegyületek biológiai hatása jelentős mértékben eltér a találmány szerint előállítható új származékokétól. A találmány szerinti egyik eljárásváltozat értei- 20 mében az (I) általános képletű vegyületeket az (A) reakcióvázlaton bemutatott eljárással állítjuk elő. A képletekben R, RÍ és R2 jelentése a fenti, azonban a két —NR,R2 csoport minden esetben azonos. 25 Az eljárás első lépésében valamely (II) általános képletű szubsztituált anilin-származékot — ahol R jelentése a fenti - klórszulfonsawal reagáltatunk. A reakció kezdeti szakaszán a túlzott mértékű hőfejlődés ellensúlyozása érdekében általában hűtjük az 30 elegyet. Rendszerint úgy járunk el, hogy a -10 C° és +10 C° közötti hőmérsékletre hűtött klórszulfonsavhoz részletekben, 5—120 perc alatt adjuk hozzá a (II) általános képletű anilin-származékot. A beadagolás után a reakcióelegyet 0,25—4 órán át 35 50—200 C°-on tartjuk. Amennyiben a reakciót 100C°-nál alacsonyabb hőmérsékleten hajtjuk végre, rendszerint oldószeres közegben dolgozunk, előnyösebbnek találtuk azonban azt a módszert, ha a rendszerhez nem adunk oldószert. A képződött 40 (III) általános képletű benzoldiszulfonilklorid-származékot önmagában ismert módon különíthetjük el a reakcióelegytől. Ezután a kapott (III) általános képletű vegyületet valamely (IV) általános képletű vegyülettel, 45 azaz ammóniával vagy egy mono- vagy di-(rövidszénláncú)-alkilaminnal reagáltatjuk. A reakciót vizes közegben vagy a reakció szempontjából közömbös szerves oldószerekben, például benzolban, toluolban, éterben vagy kloroformban egyaránt végre- 50 hajthatjuk, eljárhatunk azonban úgy is, hogy reakcióközegként folyékony ammóniát vagy magát a folyékony aminvegyületet használjuk fel. A reakció kismértékben exoterm, így amennyiben folyékony ammóniától eltérő reagenst használunk fel, a reak- 55 cióelegyet hűtenünk kell. Ha reagensként folyékony ammóniát alkalmazunk, a reakciót az ammónia forráspontjánál alacsonyabb hőmérsékleten végezzük. A kapott (I) általános képletű vegyületet önmagában ismert módon különíthetjük el és tisz-60 títhatjuk. Egy további módszer szerint az (I) általános képletű vegyületeket a (B) reakcióvázlaton feltüntetett eljárással állíthatjuk elő. A képletekben R, Rí és R2 jelentése a fenti. 65 Az eljárás első lépésében a megfelelő (V) általános képletű szubsztituált o-amino-benzolszulfonamidokat - ahol R, R! és R2 jelentése a fenti — klórszulfonáljuk. Klórszulfonáló reagensként előnyösen klórszulfonsavat használunk fel. A reakciót célszerűen az (A) reakcióvázlaton bemutatott eljárás első lépésénél ismertetett körülmények között hajtjuk végre. Ezután a kapott (VI) általános képletű klór szulfonil- vegyület et - ahol R, Rt és R 2 jelentése a fenti — a korábban ismertetett módon ammóniával vagy egy mono- vagy di-(rövidszénláncú)-alkilaminnal reagáltatjuk. A kapott (I) általános képletű vegyületet önmagában ismert módon különíthetjük el és tisztíthatjuk. Szakember számára nyilvánvaló, hogy a (B) reakcióvázlaton bemutatott eljárással olyan (I) általános képletű vegyületeket is előállíthatunk, amelyekben a két szulfonamido-csoport )NR!R2 csoportja eltér egymástól. A találmány szerinti eljárásváltozatokban kiindulási anyagként felhasznált (II) és (V) általános képletű vegyületek ismertek vagy ismert módszerekkel állíthatók elő. Az R helyén aj3-telítetlen halogénezett alkil-csoportot tartalmazó (II) általános képletű vegyületek előállításának első lépését a (C) reakcióvázlaton mutatjuk be. A képletekben Ph fenil-csoportot, R3 hidrogénatomot, rövidszénláncú alkil-csoportot vagy halogénezett rövidszénláncú alkil-csoportot, Xi és X2 pedig halogénatomot jelent. (VII) általános képletű kiindulási anyagként tehát m-nitro-benzaldehidet, egy m-nitro-fenil-rövidszénláncú alkil-ketont vagy egy m-nitro-fenil-halogénezett-(rövidszénláncú)-alkil-ketont használhatunk fel. A (Ph)3P=CXiX 2 általános képletű reagenseket -ahol Ph, Xi és X2 jelentése a fenti — trifenilfoszfin és egy metánhalogenid, például széntetraklorid, széntetrabromid, kloroform vagy bromoform reakciójával állíthatjuk elő. A reagenst előnyösen magában a reakcióelegyben alakítjuk ki. Célszerűen úgy járunk el, hogy a (VII) általános képletű kiindulási oxovegyület, a trifenilfoszfin és a metánhalogenid elegyét szobahőmérséklet és 200 C° közötti hőmérsékleten reagáltatjuk. A reakció rendszerint 1-24 órát vesz igénybe. A képződött (VIII) általános képletű vegyületet önmagában ismert módon különítjük el. A reakcióban oldószerként rendszerint a metánhalogenid fölöslegét használjuk fel, kívánt esetben azonban az elegyhez egyéb közömbös oldószert is adhatunk. Tekintettel arra, hogy az eljárás során a (Ph)3P=CXiX 2 általános képletű reagenst magában a reakcióelegyben alakítjuk ki könnyen hozzáférhető, stabil vegyületekből, a reagens tárolásával és stabilizálásával kapcsolatos problémák elesnek. A kapott (VIII) általános képletű nitrovegyületeket önmagában ismert redukciós módszerekkel (például vas/sósav-rendszer vagy cink/ecetsav-rendszer felhasználásával) alakíthatjuk át a megfelelő aminvegyületekké. Az így kapott aminvegyületeket a korábban ismertetett módon klórszulfonsawal, majd. ammóniával reagáltatva olyan (V) általános képletű vegyületeket állíthatunk elő, amelyekben 1
