171489. lajstromszámú szabadalom • Eljárás helyettesített piridinszármazékok és ilyen hatóanyagot tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására

171489 8 vagy hasonló anyagokat alkalmazhatunk. A redukciót a hasonló kémiai redukciók szokásos hőmérséklet- és nyomáshatárai között hajtjuk végre. A mikrobiológiai redukció során a (XVIII) általános képletű vegyületet - rendszerint só formájában - a megfelelő mikroorganizmus tenyészetéhez adjuk, majd a fermentáció lezajlása után a terméket ismert módon elkülönítjük. Az (L) reakcióvázlaton bemutatott eljárás rendszerint racém termékeket szolgáltat. Az (I) általános képletű bázisokat kívánt esetben gyógyászatilag alkalmazható savaddíciós sóikká alakíthatjuk. A sóképzés során az (I) általános képletű bázist rendszerint megfelelő oldószerben oldjuk, majd ehhez az oldathoz adjuk a savat. Sóképző savként szerves savakat, például karbonsavakat, így maleinsavat, ecetsavat, borkősavat, propionsavat, fumársavat, izetionsavat, borostyánkősavat, pamoésavat, oxálsavat és hasonlókat, valamint szervetlen savakat, így hidrogénhalogenideket, (például sósavat, brómhidrogénsavat vagy jódhidrogénsavat), kénsavat, foszforsavat és hasonlókat egyaránt felhasználhatunk. A következőkben az (I) általános képletű vegyületek farmakológiai aktivitásának vizsgálatát és a vizsgálatok eredményeit ismertetjük. Összehasonlítás céljából a megfelelő 5-ciano-vegyületekkel végzett vizsgálatok eredményeit is megadjuk. A vizsgálatokba a következő vegyületeket vontuk be: S-2-(3-izopropilamino-2-hidroxi-propoxi)-3--ciano-piridin (l.sz. vegyület), S-2-(3-terc-butilamino-2-hidroxi-propoxi)-3--ciano-piridin (2. sz. vegyület), S-2-(3-izopropilaminó-2-hidroxi-propoxi)-5--ciano-piridin (3. sz. vegyület) és S-2-(3-ter c-but ilamino-2-hidroxi-propoxi)-5--ciano-piridin (4. sz. vegyület). Vérnyomáscsökkentő hatás vizsgálata: 0: hatástalan vagy csak jelentékbelen hatást kifejtő anyag, 1: enyhe vérnyomáscsökkentő hatás, a vérnyomáscsökkentő hatás 4 óránál rövidebb ideig észlelhető, illetve a szívritmus fokozódása kétséges, 2: mérsékelt vérnyomáscsökkentő hatás, a vérnyomáscsökkentő hatás 4—7 órán át észlelhető, illetve a szívfrekvencia fokozódik (kezdődő tachycardia), 3:jelentős vérnyomáscsökkentő hatás, a vérnyomáscsökkentő hatás 7 óránál hosszabb ideig észlelhető, illetve a szívfrekvencia nagymértékben fokozódik (erős tachycardia), 5: a szívfrekvencia csökken (bradycardia). 10 15 20 25 30 35 40 A vizsgálatokat spontán magas vérnyomásban szenvedő, körülbelül 290-350 g testsúlyú, éber Wistar-Okamoto hím patkányokon végeztük. Az 45 állatok vérnyomását háromszor mértük, majd az állatoknak orálisan vagy íntraperitoneálisan beadtuk a vizsgálandó vegyület oldatát. Az 1., 3. és 4. sz. vegyületet híg vizes sósavoldatban, a 2. sz. vegyületet pedig vízben oldva adtuk be. A hatóanyag 50 beadása után, majd a hatóanyag beadását követő 1/2, 1, 2, 4, 8, 12, 18 és 24 óra elteltével mértük az állatok artériás vérnyomását és szívfrekvenciáját, és meghatároztuk a vegyületek vérnyomáscsökkentő hatását (A), a vérnyomáscsökkentő hatás tartamát 55 (D), valamint a szívfrekvenciára gyakorolt hatást (HR). Az eredményeket 0-tól 5-ig terjedő számskálával jellemeztük, ahol az egyes számadatok jelentése a következő: 60 65 Az észlelt eredményeket jük. az 1 . táblázatban közöl-1. táblázat Vegyület száma Dózis mg/kg Adagolás módja (A) (D) (HR) 1. 20 20 p.o. p.o. 2 3 2 2 0 0 2. 20 20 20 p.o. p.o. p.o. 3 3 3 3 3 3 0 0 0 3. 20 20 p.o. p.o. 0 0 0 0 0 0 4. 20 20 p.o. p.o. 0 0 0 0 0 0 1. 20 20 5 5 i.p. i.p. i.p. i.p. 3 3 1 1 3 1 1 1 0 0 1 1 2. 20 20 20 i.p. i.p. i.p. 2 3 3 2 2 2 0 0 0 3. 20 20 5 i.p. i.p. i.p. 1 2 1 1 1 1 0 0 5 4. 20 20 i.p. i.p. 0 0 0 0 5 5 A táblázat adataiból megállapítható, hogy a találmány szerint előállítható 2-(3-alkilamino-2-hidroxi-propoxi)-3-ciano-piridinek orális és intraperitoneális adagolás esetén egyaránt erős és hosszantartó vérnyomáscsökkentő hatást fejtenek ki, míg a megfelelő 5-ciano-izomerek orális adagolás esetén vérnyomáscsökkentő hatással egyáltalán nem rendelkeznek, és intraperitoneális adagolás esetén is csak a 3. sz. vegyület fejt ki enyhe vérnyomáscsökkentő hatást. A 3-ciano-vegyületek a szívfrekvenciára nem gyakorolnak kedvezőtlen mellékhatást, míg az 5-ciano-vegyületek intraperitoneális adagolás esetén bradycardiát okoznak. Értágító iiatás vizsgálata: A vizsgálatokát 7-13 kg testsúlyú, mindkét nembeli kutyákon végeztük. Az állatokat vinbarbi-4