171489. lajstromszámú szabadalom • Eljárás helyettesített piridinszármazékok és ilyen hatóanyagot tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
171489 10 tállal altattuk, és a carotis artériánál mértük az állatok artériás vérnyomását. Az állatok bal csípő-artériáját szabaddá tettük, és az artéria köré a véráramlás mérése céljából „Micron" rendszerű áramlásmérőt helyeztünk. Az állatoknak intraar- 5 tériás úton 0,4 jug izoproterenolt adtunk be, majd beadtuk a vizsgálandó vegyület néhány csepp l,n sósavoldatot tartalmazó fiziológiás sóoldattal készített oldatát. A vizsgálandó vegyületet 1600/xg-os intraartériális dózisban adtuk be. Azt tapasztaltuk, 10 hogy az állatok vérnyomása és véráramlása az utóbbi injekció beadását követő 5—15 perc elteltével tér vissza az izoproterenol-adagolás előtti értékre. Az eredményeket a 2. táblázatban közöljük. 15 2. táblázat Vegyület Állatok száma száma Artériás véráramlás átlagos növekedése 1. +47 +25 Vegyület Állatok száma száma Véráramlás változása (ml/perc) A timolol- A timololmaleát male át beadása beadása előtt után 2. 3 4. 3 +100 +80 - 5 -7 20 A 2. táblázat adatai azt bizonyítják, hogy a 25 3-ciano-vegyület a megfelelő 5-ciano-vegyületnél lényegesen jobb értágító hatással rendelkezik. Egy további kísérletsorozatban az állatoknak intraartáriás úton lóOOjug vizsgálandó vegyületet adtunk be fiziológiás sóoldattal készített oldat for- 30 májában (a 4. sz. vegyület oldatához néhány csepp 1 n vizes sósavoldatot is adtunk). Az állatok véráramlását mértük, majd 10 perc elteltével az állatoknak intravénás úton 2,0 mg/kg timolol-maleátot (0-adrenerg blokkoló liatással rendelkező anyag) 35 adtunk be, és irmét mértük a véráramlást. A véráramlás-értékekből (mliperc) kiszámítottuk a kontrollokhoz viszonyított változást. Az eredményeket a 3. táblázatban ismertetjük. 40 3. táblázat 45 50 Az adatokból megállapítható, hogy az S-2-(3--terc-butilamino-2-hidroxi-propoxi)-3-ciano-piridin jelentős értágító hatással rendelkezik, míg a megfe- 55 lelő 5-ciano-vegyület értágító hatást egyáltalán nem fejt ki. nak intravénás injekció formájában 0,5 jiig/kg izoproterenolt adtunk be, és feljegyeztük a vérnyomás és a szívfrekvencia változását. Ezután az állatoknak kumulatív intravénás dózisokban 0,1-1000 mg/kg mennyiségű hatóanyagot adtunk be. Minden egyes hatóanyag-dózis beadása után az állatoknak intravénás úton ismét izoproterenolt adtunk be, és meghatároztuk az izoproterenol által kiváltott vérnyomás- és szívfrekvencia-változás %-os gátlását. Az észlelt eredmények alapján számított ED50 értékeket a 4. táblázatban közöljük. 4. táblázat ff Izoproterenollal kiváltott vérnyomásnövekedés gátlása, ED50 Izoproterenollal kiváltott tachycardia gátlása, EDS0 2. 5,2 ,ug/kg 4. 763 /ig/kg l,5,ug/kg 105 Mg/kg j3Adrenerg blokkoló hatás vizsgálata: 60 A vizsgálatokat vinbarbitállal altatott, mindkét nembeli, 5-10 kg súlyú kutyákon végeztük. Az állatok artériás vérnyomását folyamatosan regisztráltuk, és a mért vérnyomás-értékekből kiszámítottuk az állatok szívfrekvenciáját. Az állatok- 65 A 4. táblázat adataiból megállapítható, hogy az S-2-(3-terc-butilamino-2-hidroxi-propQxi)-3-ciano-piridin lényegesen erősebb 0-adrenerg blokkoló hatással rendelkezik, mint a megfelelő 5-ciano-vegyület. Az (I) általános képletű új vegyületek kiváló vérnyomáscsökkentő hatása azzal magyarázható, hogy ezek a vegyületek egyrészt értágító hatással rendelkeznek, másrészt (3-adrenerg blokkoló hatást is mutatnak. A vegyületek vérnyomáscsökkentő hatása feltehetően elsősorban a perifériális értágító hatásra vezethető vissza, ami nincsTcözvetlen kapcsolatban a- vegyületek /3-adrenerg blokkoló hatásával. Az (I) általános képletű vegyületek különös előnye, hogy az ismert értágítószerekkel ellentétben nem okoznak tachycardiát, és az ismert j3-adrenerg blokkoló hatású anyagokkal ellentétben vérnyomáscsökkentő hatásukat röviddel a hatóanyag beadása után kifejtik. Az (í) általános képletű vegyületek hosszantartó vérnyomáscsökkenést idéznek elő. Ennek megfelelően az (I) általános képletű vegyületek a humán gyógyászatban vérnyomáscsökkentőkként és jS-adrenerg blokkoló hatóanyagokként használhatók fel. Az (I) általános képletű vegyületeket gyógyászati készítményekké, például orálisan, belégzéssel, parenterálisan vagy rektálisan adagolható kompozíciókká alakíthatjuk. Az orálisan adagolható készítmények (például tabletták vagy kapszulák) előállítása során a hatóanyagokat szokásos gyógyszerészeti hordozó-, hígító- és/vagy segédanyagokkal, például talkummal, növényi olajokkal, poliolokkal, benzilalkohollal, keményítőféleségekkel vagy zselatinnal keverjük össze, és a keveréket tablettákká préseljük vagy kapszulákba töltjük. A parenterálisan adagolható készítmények előállítása során a hatóanyagokat megfelelő folyékony hordozóanyagban vagy hígítószerben oldjuk, diszpergáljuk vagy emuigeáljuk. A belégzéssel adagolható aeroszolokat és rektálisan adagolható kúpokat ugyancsak önmagukban ismert módszerekkel állíthatjuk elő. Az egyes gyógyászati készítmények hatóanyagtartalma a gyógyszerformától függően változhat. 5
