171487. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 1-metil-4-(3-karboxi-10, 11-dihidro-5H-dibenzo [a,d] ciklohepten- 5-ilidén)- piperidin és származékai előállítására
7 171487 8 •magnéziummal Grignard-ieagenst ké-. izt a Grignard-reagenst ugyanezen a ! "3^ »eletén vízmentes széndioxid-gázzal kezeljük. \ a / ti) képletű vegyületet, illetve rövid-5' i Ail észtereit az (V) vagy (VII) képletű i _ i ' t - XÍ » jelenlét ében végrehajtott hidrolízi-_i <• «Ik' holízisével is előállíthatjuk. Az alkoo* Jszénláncú alkanolos közegben, célzói i "n n tankban hajtjuk végre. A kapott észtert Kivaní esetben önmagában ismert módon, savas vagy l.ijt>| !]vr Ívessel az (I) képletű szabad savvá a'aVi. ",,• A felsorolt eljárásváltozatokat az (A) és (B) reakció vázlaton összefoglalóan ismertetjük. A (B) reakcióvázlaton feltüntetett R-OH képletben és a (VIII) általános képletben R rövidszénláncú alkil-csoportot jelent, Az (I) képletű 10,ll-dihidro-3-karboxi-ciproheptadin, illetve a megfelelő N-oxid gyógyászatilag alkalmazható savaddíciós sóit és rövidszénláncú alkil-észtereit önmagában ismert módszerekkel állíthatjuk elő. E vegyületek savaddíciós sói a piperidil-csoport nitrogénatomján képezett savaddíciós sók (így hidrokloridok, szulfátok, foszfátok, citrátok, tartarátok, szukcinátok és hasonlók). A találmány szerinti eljárással előállított új vegyületek szükséges napi dózisa a kezelendő egyed állapotától, az adagolás módjától és a felhasznált gyógyszerformától függően változik. A szükséges dózist minden esetben az orvos állapítja meg, általánosságban azonban kimondhatjuk, hogy körülbelül 0,01-10,0 mg/kg-os napi dózissal megfelelő étvágyfokozó hatást biztosíthatunk. Háziállatok kezelése esetén ezt a hatóanyagmennyiséget előnyösen az állatok ivóvizéhez vagy takarmányához keverve adjuk be. A találmány szerinti eljárással előállított új vegyületeket humán- és állatgyógyászatban alkalmazható gyógyászati készítményekké alakíthatjuk. E készítmények például orálisan adagolható gyógyszerformák, így tabletták, elixírek vagy vizes szuszpenziók lehetnek. Orális kezelés esetén a kezelendő egyedeknek rendszerint napi 0,01-10,0 mg/kg hatóanyagot adunk be. A humán gyógyászatban a kezelendő személyeknek például napi 2-4 alkalommal egyenként körülbelül 0,5-50 mg hatóanyagot tartalmazó tablettákat adhatunk. A találmány szerinti eljárással előállított új vegyületeket steril injekciós oldatok formájában is kikészíthetjük. Az injekciós készítmények dózisegységenként körülbelül 0,1-10 mg hatóanyagot tartalmazhatnak, a humán gyógyászatban étvágyfokozás céljából a kezelendő személyeknek napi 2-4 injekciót adhatunk be. A hisztamin-ellenes hatás biztosításához szükséges dózistartomány lényegében megegyezik az étvágyfokozó hatás eléréséhez szükséges dózistartománnyal. A találmány szerinti eljárást az oltalmi kör korlátozása nélkül az alábbi példákban részletesen ismertetjük. 1. példa 1-Met il-4-(3-karboxi-10,11-dihidro-5H-dibenzo [a,d]cikloheptén-5-ilidén)-5 -piperidin előállítása A) lépés: l-Metil-4-(3-bróm-10,ll-dihidro-5H-dibenzo-10 [a,d] cikloheptén-5-ilidén)-piperidin 15,0 g (0,0523 mól) 3-bróm-10,ll-dihidro-5H-dibenzo[a,d]cikloheptén-5-on (előállítását a 3 306 934 sz. Amerikai Egyesült Államok-beli sza] 5 badalmi leírás közli) 150 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készített oldatába jéghűtés közben, 0,5 óra alatt 100 ml 0,53 mólos tetrahidrofurános 1-metil-4-piperidil-magnéziumklorid-oldatot csepegtetünk. Az oldatot 1 órán át keverjük, majd a tetrahidro-20 furánt forgó bepárlón lepároljuk. A vörös, olajos maradékot benzolban oldjuk, és az oldatba vizet csepegtetünk. Amikor átlátszó benzolos fázis és géles vizes fázis képződik, a vízadagolást leállítjuk, a benzolt dekantálással eltávolítjuk, és a géles vizes 25 fázist 2 x 100 ml forró benzollal extraháljuk. A benzolos fázisokat egyesítjük, 6 x 200 ml vízzel mossuk, majd forgó bepárlón bepároljuk. A kapott maradékot acetonitrillel eldörzsöljük. A kristályos terméket kiszűrjük, acetonitrillel mossuk és 30 60C°-on szárítjuk. 9,66 g (65%) 1 -metil-4-(3-bróm-10,1 l-dihidro-5-hidroxi-5H-dibenzo[a,d]cikloheptén-5-il)-piperidint kapunk, op.: 203-207 C°. 9,66 g 1 -metil-4-(3-bróm-l 0,11 -dihidro-5-hidroxi-5H-dibenzo[a,d]cikloheptén-5-il)-piperidin és 35 130 ml 6n vizes sósavoldat elegyét 0,5 órán át keverés és visszafolyatás közben forraljuk. A sósavoldat főtömegét forgó bepárlón lepároljuk, és a maradékot 5%-os vizes nátriumhidroxid-oldat és éter között megoszlatjuk. Az éteres fázist elkülö-40 nítjük, vízzel mossuk, magnéziumszulfát fölött szárítjuk, szűrjük, majd az étert lepároljuk. 9,17 g 1 -metil-4-(3-bróm-10,l l-dihidro-5H-dibenzo[a,d]cikloheptén-5-ilidén)-piperidint kapunk. 45 B) lépés: l-Metil-4-(3-ciano-10,ll-dihidro-5H-dibenzo[a,d]cikloheptén-5-ilidén)-piperidin 50 9,17 g (0,0249 mól) l-metil-4-(3-bróm-10,ll-diri i d ro-5H-dibenzo [a ,d]ciklohept én-5 -ilidén)-piperidin, 4,58 g (0,0498 mól) réz(I)-cianid és 30 ml vízmentes dimetilformamid elegyét 6,5 órán át keverés és visszafolyatás közben forraljuk. Az oldatot 25 C°-ra 55 hűtjük, 54 ml vizet, 27 ml telített, vizes nátriumcianid-oldatot és 75 ml benzolt adunk hozzá, és a rendszert kétfázisú elegy képződéséig keverjük. A benzolos fázist elkülönítjük, és a vizes fázist 2x75 ml benzollal extraháljuk. A benzolos fázi-60 sokat egyesítjük, 100 ml 0,1 mólos, vizes nátriumcianid-oldattal, majd 3 x 100 ml vízzel mossuk, és magnéziumszulfát fölött szárítjuk. A szárítószert kiszűrjük, és a szűrletből íepároljuk a benzolt. A maradékként kapott 7,40 g kristályos anyagot mini-65 malis mennyiségű kloroformban oldjuk, és az ol-4
