171487. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 1-metil-4-(3-karboxi-10, 11-dihidro-5H-dibenzo [a,d] ciklohepten- 5-ilidén)- piperidin és származékai előállítására

9 171487 10 datot kloroformmal átitatott, 38,1 x 2,54 cm méretű alumíniumoxid-oszlopon bocsátjuk át. Az oszlopot kloroformmal «luáljuk. Az eluátumot bepároljuk, és a 4,9 g súlyú kristályos maradékot izopropanolból átkristályosítjuk. 4,0 g tiszta l-metil-4--( 3-cia no-10,1 l-dihidro-5H-dibenzo[a,d]cikloheptén-5-ilidén)-piperidint kapunk, op.: 152—154 C°. Elemzés a C22H22N2 képlet alapján: számított: C =84,04%, H =7,05%, N = 8,91%, talált: C =83,87%, H =7,41%, N = 8,73%. C) lépés: l-Metil-4-(3-karboxi-10,ll-dihidro-5H-dibenzo[a ,d]cikloheptén-5-ilidén)-piperidin-hidroklorid 1,0g (0,00318 mól) l-metil-4-(3-ciano-10,ll-dihidro-5H-dibenzo[a,d]cikloheptén-5-ilidén)-piperidin és 20 ml 6n vizes sósavoldat elegyét 18 órán át keverés és visszafolyatás közben forraljuk. A reakcióelegyet lehűtjük, szűrjük, és a kivált szilárd anyagot 6n vizes sósavoldattal, majd etanollal mossuk. A kapott l,03g súlyú (87%) nyers terméket abszolút etanolból átkristályosítjuk. Tiszta 1-metil-4-(3-karboxi-10,l 1 -dihidro-5H-dibenzo[a,d]cikloheptén-5-ilidén)-piperidin-hidrokloridot kapunk, op.: 304-307 C°. Elemzés a C22H23NO2 • HCl képlet alapján: számított: C = 71,43%, H = 6,54%, N = 3,79%, Cl = 9,59%, talált: C = 71,07%, H = 6,87%, N= 3,73%, Cl = 9,44%. 2. példa l-Metil-4-(3-karboxi-10,l l-dihidro-5H-dibenzo[a,d]cikloheptén-5-ilidén)-piperidin-N-oxid-szeszkvihidrát előállítása 4,13 g (0,0117 mól) 3-ciano-10,ll-dihidro-5H-dibenzo[a,d]cikloheptén-5-on (a megfelelő 3-bróm-vegyület és réz(I)-cianid reakciójával, az 1. példa B) lépésében ismertetett eljárással előállított termék) 40 ml tetrahidrofuránnal készített oldatához 42 ml 0,43 mólos, tetrahidrofurános l-metil-4-piperidil-magnéziumklorid-oldatot adunk. Az oldatot 1 órán át keverjük, majd a tetrahidrofuránt forgó bepárlón lepároljuk. A vörös, olajos maradékot benzolban oldjuk, és az oldathoz átlátszó benzolos fázis és géles vizes fázis kialakulásáig vizet csepegtetünk. A benzolt dekantálással elkülönítjük, és a géles vizes fázist 2 x 100 ml forró benzollal extraháljuk. A benzolos oldatokat egyesítjük, 6 x 200 ml vízzel mossuk, majd forgó bepárlón bepároljuk. A maradékot acetonitrillei eldörzsöljük. A kivált kristályos terméket leszűrjük, acetonitrillei mossuk, majd 60C°-on szárítjuk. 2,88 g (49%) kristályos 1 -metil-4-(3-ciano-10,l l-dihidro-5-hidroxi-5H-dibenzo[a,d]cikloheptén-5-il)-piperidint kapunk. A kapott termékhez 60 ml 6 n vizes sósavoldatot adunk, és az elegyet 24 órán át visszafolyatás közben forraljuk. Termékként l-metil-4-(3-karboxi-10,ll-dihidro-5H-dibenzo[a,d]cikloheptén-5-ilidén)-piperidint ka-5 punk. A fenti lépésben kapott 2,80 g termék és 2 ml bórtrifluorid-éterát 200 ml abszolút etanollal készített elegyét 8 órán át visszafolyatás közben forraljuk. Az oldatot szárazra pároljuk, és a maradékot 10 éter és vizes nátriumkarbonát-oldat között megoszlatjuk. Az éteres fázist elkülönítjük, vízmentes magnéziumszulfát fölött szárítjuk, szűrjük, majd az étert lepároljuk. Maradékként 2,7 g 1 -metil-4-{3-karbetoxi-10,ll-dihidro-5H-dibenzo[a,d]cikloheptén-5-15 -ilidén)-piperidint kapunk. Op.: 85-87 C°. A fenti lépésben kapott 2,70 g terméket 100 ml metanol, 10 ml víz és 10 ml 30%-os hidrogénperoxid-oldat elegyében oldjuk. Az elegyet 48 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd az elegyhez ke-20 vés 5%-os platina/csontszén katalizátort adunk, és a hidrogénperoxid fölöslegének elbontása érdekében további 2 órán át keverjük. Az elegyet szűrjük, és a szűrletet bepároljuk. Termékként 3,07 g 1-metil-4-(3-karbetoxi-10,ll-dihidro-5H-dibenzo[a,d]ciklo-25 heptén-5-ilidén)-piperidin-N-oxidot kapunk, a termék kromatográfiás vizsgálat szerint tiszta. 1 g l-metil-4-(3-karbetoxi-10,ll-dihidro-5H-dibenzo[a,d]cikloheptén-5-ilidén)-piperidin-N-oxidot 10 ml metanol és 2 ml 2 n vizes káliumhidroxid-oldat 30 elegyében oldunk, és az oldatot 2 órán át forrásban levő vízfürdőn melegítjük. A metanolt lepároljuk, a maradékhoz 10 ml vizet adunk, majd a vizes elegyhez keverés közben a csapadékkiválás befejeződéséig jégecetet csepegtetünk. A kivált fehér, 35 szilárd anyagot leszűrjük és vízzel alaposan mossuk. A terméket szárítjuk. Vékonyrétegkromatográfiás vizsgálat alapján egységes l-metil-4-(3-karboxi-10,11 -dihidro-5H-dibenzo[a,d]cikloheptén-5-ilidén)-piperidin-N-oxid-szeszkvihidrátot kapunk, op.: 40 208-209 C° (felhabzik és bomlik), hozam: 0,46 g. Elemzés a C22H23NO3 • 1,5 H20 képlet alapján: számított: C =70,19%, H =6,96%, 45 N = 3,72%, talált: C =70,30%, H =6,77%, N = 3,51%. 50 3. példa. Tablettázott készítmények előállítása Egy tabletta összetétele: 55 1 -metil-4-(3-karboxi-l 0,11 -dihidro-5H-dibenzo[a,d]cikloheptén-5-ilidén)-piperidin 1 mg kalciumfoszfát 52 mg 60 laktóz 60 mg keményítő 10 mg magnéziumsztearát 1 mg A hatóanyagot, a kalciumfoszfátot, a laktózt és 65 a keményítőt alaposan összekeverjük, majd beada-5