171487. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 1-metil-4-(3-karboxi-10, 11-dihidro-5H-dibenzo [a,d] ciklohepten- 5-ilidén)- piperidin és származékai előállítására
5 1.táblázat 6 Vizsgált paraméter (I) képletű vegyület Ciproheptadin Táplálékfogyasztás (macskán) orexigén dózistartomány, p.o. hatástartam 0,5 mg/kg-os orális dózis beadása után táplálékfogyasztás fokozódása 0,0312-8 mg/kg >18óra ciproheptadinnel elérhetőnél nagyobb 0,0312-1 mg/kg . >18óra Lokomotoros aktivitás gátlása (patkányon), p.o. ciproheptadinnel elérhetőnél kisebb Antikolinerg hatás, p.o. ED50 centrális (egéren) EDi'5 perifériális (egéren) >80 mg/kg >80 mg/kg 1,9 mg/kg 6,0 mg/kg Szerotonin-ellenes hatás (patkányon) p.o. EDS0 centrális ED50 perifériális 10 mg/kg 5,23 mg/kg 0,36 mg/kg 0,22 mg/kg . Hisztamin-ellenes hatás (tengerimalacon), p.o. EDS0 0,12 mg/kg 0,29 mg/kg Az (I) képletű vegyület egéren meghatározott akut toxicitási értéke (LDS0) orális adagolás esetén 781 mg/kg, intraperitoneális adagolás esetén pedig 191 mg/kg. Az (I) képletű 10,ll-dihidro-3-karboxi-ciproheptadint és származékait a találmány szerint a következőképpen állíthatjuk elő: 35 A (II) képletű 3-bróm-10,1 l-dihidro-5H-dibenzo[a,d]cikloheptén-5-ont 40 (amelynek előállítását a 3 306 934 és a 3 014 911 sz. Amerikai Egyesült Államok-beli szabadalmi leírás ismerteti) megfelelő oldószerben, például tetrahidrofuránban, 0 C° és szobahőmérséklet közötti hőmérsékleten valamely 1-metil-4-piperidil- 45 ^magnéziumhalogeniddel reagáltatjuk, majd a kapott (III) képletű l-metil-4-(3-bróm-10,ll-dihidro-5-hidroxi-5H-dibenzo[a,d]cikloheptén-5-il)-piperidint vízelvonásnak vetjük alá. Ez utóbbi műveletben vízelvonószerként például ásványi savakat, karbonsava- 50 kat, karbonsavkloridokat, karbonsavanhidrideket vagy hasonló anyagokat használunk fel. A reakciót adott esetben oldószer, például kloroform vagy jégecet jelenlétében hajtjuk végre. Az így kapott (IV) képletű l-metil-4-(3-bróm-10,ll-dihidro-5H-di- 55 benzo[a,d]cikloheptén-5-ilidén)-piperidint oldószeres közegben, például dimetilformamidban vagy hexametilén-foszforamidban 2-12 órán át 50—200 C°-on réz(I)-cianiddal reagáltatjuk, majd a kapott (V) képletű vegyületet 1-24 órás forralás 60 közben valamely erős ásványi savval hidrolizáljuk. Termékként az (I) képletű l-metil-4-(3-karboxi-10,11 -dihidro-5H-dibenzo[a,d]cikloheptén-5-ilidén)-piperidint (10,11 -dihidro-3-karboxi-ciproheptadint) kapjuk A (II) képletű keton is reagáltatható réz(I)- 65 -cianiddal, és az így kapott (VI) képletű vegyületen egy 1 -metil-4-piperidil-magnéziumhalogeniddel. Ekkor a Grignard-reakciót követő savas kezelés során a dehidratálással egyidőben a ciano-csoport hidrolízise is végbemegy, és közvetlenül az (I) képletű vegyület képződik só formájában. Az (I) képletű 10,ll-dihidro-3-karboxi-ciproheptadint oxidációval alakíthatjuk át N-oxid-származékává. Az oxidáció során előnyösen a 10,11-dihidro-3-karboxi-ciproheptadin rövidszénláncú alkilésztereiből indulunk ki. Ezeket az észtereket önmagában ismert észterképzési módszerrel alakíthatjuk ki, így például az etilészter előállítása során az (I) képletű szabad karbonsavat etanolos közegben bórtrifluorid-éteráttal kezeljük. Oxidálószerként például hidrogénperoxidot használhatunk fel. Az oxidációt közömbös protonos oldószerekben, például vizes metanolban vagy vizes etanolban, 0 C° és az oldószer forráspontja közötti hőmérsékleten ^hajthatjuk végre. Az oxidáció rendszerint 1-72 óra alatt zajlik le. Egy további eljárásváltozat szerint az (I) képletű vegyületet a (X) képletű 3-karboxi-ciproheptadin redukciójával állíthatjuk elő. A redukciót rendszerint 1,5-7 kg/cm2 hidrogén-nyomáson, szobahőmérsékleten, híg ásványi savas közegben (például 0,1 n vizes sósavoldatban), nemesfém-katalizátor (például palládium-katalizátor, előnyösen 5% palládiumot tartalmazó palládium/csontszén katalizátor) jelenlétében hajtjuk végre. Az (I) képletű vegyületet úgy is előállíthatjuk, hogy a (IV) képletű 3-bróm-10,ll-dihidro-ciproheptadinből a Grignard-reakciók végrehajtásához alkalmazható oldószer, például éter vagy tetrahidrofurán jelenlétében, körülbelül —5 C° és 20 C° közötti 3
