171369. lajstromszámú szabadalom • Eljárás alfa,alfa-diaril-béta(terc-amino)- propanol-származékok előállítására

9 171369 10 14. l-(4'-etoxi-3',5'-diizopropil-fenil)-l-(4"-metoxifenil)-2-piperidino-propanol-( 1), 15. l-(3'-klór-6'-metóxi-2'-metil-5'-izopropil-fenil)-l-fenil-2-pirrolidino-propanol-(l), 16. l-(3',4'-metiléndioxi-6'-allil-fenil)-l-(4"-metoxi-fenil)-2-piperidino-propanol-(l), 17. l-(4'-etoxi-3',5'-diizopropil-fenil)-l-(4"-etoxi-fenil)-2-piperidino-propanol-(l), 18. l-(2'-metoxi-3'-metil-5'-terc-butil-fenil)-l-(2",4"-dimetoxi-fenil)-2-piperidino-propanol-(l), 19. l-(2'-metoxi-3'-metil-5'-terc-butil-fenil)-l-(2"-(vagy 4"(-hidroxi-4" (vagy 2")-metoxi-fenil-2-piperidino-propanol-(l), 20. 1 -(2'-metoxi-3 '-metil-5 '-terc-butil-fenil)-1 -(3 ",4 "-dimetoxi-fenii)-2-piperidino-propanol-(l). A kiindulóanyagok például a következőképpen állíthatók elő: a) bróm-származékok: a kereskedelemben kapható helyettesített fenolokat a megfelelő dialkilszulfáttal a megfelelő fenoléterekké (anizolokká, illetve fenetolokká) alakítjuk át [Weigand—Hilgetag, „Organisch-chemische Experimentierkunst", 3. Aufl., Joh. Ambrosium Barth Verlag, Leipzig, 1964, 439. o. és G. S. Hiers et al.: „Organic Syntheses", Coll. Vol. I., John Wiley and Sons, 2. Edition 1951, 58—60. o.]. Az így kapott fenolétereket brómmal széntetrakloridban a Grignard-reakcióban alkalmazott brómvegyületekké alakítjuk át. [K. Schwetlick, „Organikum", 9. Aufl., VEB Deutscher Verlag der Wissenschaften, Berlin 1970, 344—346. old.] b) IV általános képletű aminoketonok: a kereskedelemben kapható, az aromás gyűrűben adott esetben helyettesített propiofenonokat brómmal a megfelelő a-bróm-propiofenonokká alakítjuk át. [Houben—Weyl, „Methoden der organischen Chemie", 4. Aufl., Georg Thieme Verlag Stuttgart 1960, Band V/4. 186. old.) Az így kapott oc-bróm-propiofenonok a megfelelő szekunder aminokkal a kiindulóanyagként alkalmazott IV általános képletű a-terc-amino-propiofenonokká reagálnak. [Houben-Wegl, „Methoden der organischen Chemie", 4. Aufl., Georg Thieme Verlag Stuttgart 1957, Band XI/1, 58—62. o.] Amennyiben a kündulóanyagokként alkalmazott helyettesített propiofenonok a kereskedelemben nem kaphatók, fenoléterből és propionsavkloridból alumíniumkloriddal, mint katalizátorral ismert módon előállíthatók (Friedel-Crafts-acilezés, Organikum, 9. kiadás VEB Deutscher Verlag der Wissenschaften Berlin, 1970. 352—366. oldal). Helyettesített a.a-difenil-ß-dialkilamino-propanolokat a következő módon állítunk elő: 15—110 mmól (átlagosan 56 mmól) helyettesített-a-dialkilamino-propiofenont 100 ml éterben oldva olyan Grignard-oldathoz adunk, amelyet 7,3 g (300 matom) magnéziumból, 150 mmól helyettesített brómbenzolból, 28,2 g (150 mmól) 1,2-dibrómetánból és 150 ml éterből készítünk. Az elegyet 4—6 óra hosszat visszafolyatás közben forraljuk, utána jégre öntjük és sósavval megsavanyítjuk. A kapott termék feldolgozása aszerint változik, hogy csak egy vizes és egy éteres fázis alakul-e ki: A) a vizes és az éteres fázis mellett egy olajos közbenső 5 réteg is képződik-e: B) az olajos közbenső réteg rövid idő múlva kristályosodik-e: C), vagy egy fenolos vegyület elkülöníthető-e: D). A) A vizes fázis felett levő étert elkülönítjük és eldob-10 juk. Ezután a savas, vizes fázist tömény, vizes ammóniumhidroxid-oldattal meglúgosítjuk és éterrel többször extraháljuk. Az egyesített éteres kivonatokat káliumkarbonát felett szárítjuk. Az éter lepárlása után a helyettesített a,a-difenil-(3-dialkilamino-propanol ma-15 rad vissza. B) A felső réteget (éter) elkülönítjük és eldobjuk, az alsó, vizes réteget és az olajos közbenső rétegre friss étert rétegezünk és együtt meglúgosítjuk tömény, vizes ammóniumhidroxidoldattal. Ezután a reakció ke veré-20 ket addig keverjük vagy rázzuk, ameddig az olajos közbenső réteg fel nem oldódik az alkalikus víz-éter elegyben. Az étert elkülönítjük és káliumkarbonát felett szárítjuk. Az éter lepárlása után a helyettesített a,a-difenol-ß-dialkilamino-propanol marad vissza. 25 C) A kristályokat leszívatással elkülönítjük, éterrel utánamossuk és a még éter-nedves kristályokat tömény, vizes ammóniumhidroxid-oldatba visszük. A kristályoknak ammóniás víz-éter-emulzióval alkotott elegyét addig rázzuk, ameddig az összes kristály oldatba nem 30 megy. Az étert ezután elkülönítjük és káliumkarbonát felett szárítjuk. Az éter ledesztillálása után a helyettesített a,a-difenil-ß-dialkilamino-propanol marad vissza. D) A megsavanyított reakciókeverék gondos összerázása után az étert elkülönítjük és 1: 1 hígítású sósav-35 val többször kirázzuk. Az egyesített vizes, sósavas oldatokra körülbelül 200 ml étert rétegezünk és addig adunk hozzá tömény, vizes ammóniumhidroxid-oldatot, ameddig a pH-érték 8 nem lesz. Ezután az étert elkülönítjük, a vizes oldatot új éterrel többször extraháljuk és az 40 egyesített éteres kivonatokat frissen izzított nátriumszulfát felett szárítjuk. Az éter lepárlása után a helyettesített a,<x-difenil-ß-dialkilamino-propanol marad viszsza. 45 A következő példák az egyes találmány szerinti vegyületek előállítási eljárását mutatják be. 50 1. példa (T 1523) 26 g a-piperidino-propionfenont 4 g magnézium és 40 g 6-brómtimol-metiléter 200 ml éterrel készített Grignard-oldatához adunk. Az elegyet 4 óra hosszat 55 visszafolyatás közben forraljuk, utána jégre öntjük és sósavval megsavanyítjuk, majd az elegyből kivált kristályokat leszívatjuk. A kristályokat éterrel utánamossuk és még nedvesen bevisszük tömény ammóniumhidroxidoldat és petroléter elegyébe. Rövid rázás után a kristá-60 lyok oldatba mennek. A petroléteres kivonatot elkülönítjük, káliumkarbonáttal szárítjuk és ezt követően a petrolétert lepároljuk. Ily módon maradékként 23,7 g 1 -(4'-metoxi-2'-metil-5 '-izopropilfenil)-1 -2-piperidino-propanol-(l)-t kapunk. Op. 134—135 C°. 65 A sósavas só 206—207 C°-on olvad (bomlik). 5