171357. lajstromszámú szabadalom • Eljárás cef-3-em-4-karbonsav-származékok előállítására
7 171357 8 a szerves fázist elkülönítjük, savas vízzel mossuk és vízmentes nátriumszulfáttal szárítjuk. 540 mg cím szerinti vegyületet kapunk. Op.: 141—142 °C. Az ÍR és MMR spektrum adatai az irodalmi adatokkal jó egyezést mutatnak. [Morin. R. B.: J. Am. Chem. Soc. 91, 1401 (1969)]. 12. példa 7-(N-benzlloxikarbonil-D-a-fenilglicinarnido)-3 -metil-cef-3-em-4-karbonsav-p-nitrobenzilészter. (XVII. képletű vegyület.) 600 mg <x-izopropenil-3-(N-benziloxi-karbonil-benzilamino- la,5a-2,6-diaza[3,2,0]-2-heptén-6-ecetsav-(p-nitrobenzil)észter-7-on-t (Op.: 141—143 °C), 20 ml, 0,60 ml azodikarbonsavmetilésztert tartalmazó acetonban oldjuk. Az oldathoz 200 mg p-toluolszulfonsav-monohidrátot és 0,2 ml vizet adunk, majd az elegyet 20 óra hosszat szobahőmérsékleten tartjuk. Ezt követően az elegyet nátriumhidrogénkarbonáttal 0 °C-on semlegesítjük, vizet adunk hozzá, majd benzollal extraháljük. Az elegyet vízmentes nátriumszulfáttal szárítjuk, majd az oldatot 0,2 ml 30%-os káliumhidroxid-oldat hozzáadása után szobahőmérsékleten 60 percig keverjük. Ezt követően a szerves fázist elkülönítjük, savas vízzel, majd vízzel mossuk és nátriumszulfáttal szárítjuk. 230 mg cím szerinti vegyületet kapunk. Op.: 198—202 °C. MMR spektrum adatai: 1,80, 4,89, 5,08, 5,25, 5,10, 5,35, 5,70—6,05, 6,06, 7,2—7,7 8,1—8,35 8. 13. példa A fentiekben leírtak szerint eljárva a következő Vegyületeket állíthatjuk elő: 7-fenilacetamÍdo-3-metil-cef-3-em-4-karbonsav-2' ,2' ,2'-triklóretilészter, Op.: 163 °C. Termelés: 88%. 7-fenilacetamido-3-metil-cef-3-em-4-karbonsav-p-metoxi-benzilészter, Op.: 151—152 °C. Termelés: 90%. 7-fenoxiacetamido-3-metil-cef-3-em-4-karbonsav-p-klórfenacilészter, Op.: 176 °C. Termelés: 85%. 7-fenilacetamido-3-metil-cef-3-em-4-karbonsav-fenacilészter, Op.: 190—191 °C. Termelés: 90%. 7-fenilacetamido-3-metil-cef-3-em-4-karbonsav-p-brómfenacilészter, Op.: 196—198 °C. Termelés: 83%. 7-fenilacetamido-3-metil-cef-3-em-4-karbonsav-t-butilészter, Op.: 122 °C. Termelés: 86%. 7-fenoxiacetamido-3-metil-cef-3-em-4-karbonsav-p-nitrobenzilészter, Op.: 191—193 °C. Termelés: 90%. 7-fenilacetamido-3-metil-cef-3-em-4-karbonsavmetilészter, Op.: 188—190 °C. Termelés: 82%. 7-(tiofen-2-acetamido)-3-metil-cef-3-em-4-karbonsav--p-nitrobenzilészter, Op.: 217 °C. Termelés: 90%. 7-(tiofen-2-acetamido)-3-metil-cef-3-em-4-karbonsav-p-metoxibenzilészter, Op.: 160 °C. Termelés: 88%. 14. példa 2^-Tíohidrazo-dikarboxietil-a-(3'-acetoxi-l'-izopropenil)-4-oxo-3ß-acetamido-l-azetidin-metilacetat. 0,8 g a-(3'-acetoxi-r-izopropenil)-3-rrietil-la,5a-4--tia-2,6-diaza[3,2,0]-2-heptén-6-metilacetát-7-ont (amely két epimer keveréke) feloldunk, 0,8 ml azodikarbonsavetilésztert és 0,3 ml vizet, és 0,5 g p-toluolszulfonsavmonohidrátot tartalmazó 30 ml acetonban, és a reakcióelegyet 2 órán át tartjuk szobahőmérsékleten. Nátriumhidrogénkarbónáttal semlegesítjük, a terméket etilacetáttal extraháljuk, a szerves oldatot vízmentes nát-5 riumszulfáton szárítjuk és az oldószert vákuumban lepároljuk. A maradékot szilikagélen kromatografáljuk; eluálószerként benzol és etilacetát 60: 40 térfogatarányú elegyét használjuk. 0,6 g cím szerinti vegyületet kapunk két epimer keverékeként. 10 MMR-spektrum(CDCl3 ): 2,06 8 és 2,09 8 (két szingulett, CH3 COO— és CH3CONH—), 3,80 8 és 3,82 8 (két szingulett, CH3O), 4,75 8 és 4,95 8 (két multiple«, = CH2), 15 5,29—5,60 8 (két széles dublett, ß-laktam protonok). 15. példa 2ß-Tiohidrazo-dikarboxietil-ot-(3'-acetoxi-1 '-izo-20 propenü)-4-oxo-3ß-trimetilacetamido-l-azetidin-metilacetát 0,75 g a-(3'-acetoxi-r-izopropenil)-3-tercier-butil-la, 5<x-4-tia-2,6-diaza[3,2,0]-2-heptén-6-metilacetát-7-on-t 25 (két epimer keveréke) 0,75 ml azodikarbonsav-etilésztert, 0,2 ml vizet és 0,39 g p-toluolszulfonsav-monohidrátot tartalmazó 10 ml acetonban oldunk, és az oldatot 24 órán át tartjuk szobahőmérsékleten. A reakcióelegyet ezután nátriumhidrogénkarbonáttal semlegesít-30 jük, a terméket etilacetáttal extraháljuk, a szerves fázist vízmentes nátriumszulfáton szárítjuk és az oldószert vákuumban lepároljuk. A maradékot szilikagélen kromatografáljuk; eluálószerként benzol és etilacetát 70: 30 térfogatarányú elegyét alkalmazzuk. 0,5 g cim 35 szerinti vegyületet kapunk két epimer keverékeként. 16. példa 40 7-Acetamido-3-acetoximetil-cef-3-4-karbonsav-metilészter 0,5 g 2ß-tiohidrazo-dikarböxietil-a-(3'-acetoxi-l'-izopropenil)-4-oxo-3ß-acetamido-l-azetidino-metilacetatot 45 15 ml dimetilformamidban és 5 ml tetrahidrofuránban oldunk, az oldatot —78 °C-ra hűtjük és 1,1 g kálium-tercier-butiláttal kezeljük. A reakcióelegyet 20 percig kevertetjük, majd ecetsavval kezeljük, vízzel hígítjuk és etilacetáttal kirázzuk. Az oldószert vákuumban lepárol-50 juk, a maradékot szilikagélen kromatografáljuk. Eluálószerként benzol és etilacetát 70: 30 térfogatarányú elegyét alkalmazzuk. 0,18 g cím szerinti vegyületet kapunk, amely a A2 és A 3 izomer keveréke. [Lásd J. Am. Chem. Soc, 92, 5006 (1970)]. 55 17. példa 7-(2,2,2-trimetil-acetamido)-3-acetoximetil-cef-3-em-60 -4-karbonsav-metilészter 0,85 g 2a-tiohidrazo-dikarboxietil-a-(3'-acetoxi-l'-izopropanil)-4-oxo-3ß-(2,2,2-trimetil-acetamido)-l-azetidino-metilacetátot 15 ml dimetilformamidban és 65 3 ml tetrahidrofuránban oldunk, az oldatot lehűtjük 4
