171357. lajstromszámú szabadalom • Eljárás cef-3-em-4-karbonsav-származékok előállítására
MAGYAR NÉPKÖZTÁRSASÁG ORSZÁGOS TALÁLMÁNYI HIVATAL SZABADALMI LEÍRÁS Bejelentés napja: 1975. V. 20. (SO—1145) Elsőbbsége: Olaszország 1974. V. 2. [23070 A/74], Közzététel napja: 1977. VII. 28. Megjelent: 1978. VII. 31. 171357 Nemzetközi osztályozás: C 07 D 501/22 C 07 D 501/26 C 07 D 501/28 C 07 D 501/30 C 07 D 501/32 C 07 D 501/34 Feltalálók: Foglio Maurizio vegyész, Franceschi Giovanni vegyész, Masi Paolo ipari vegyész, Suarato António vegyész, Milánó, Olaszország Tulajdonos: Societá Farmaceutici Italia Milánó, Olaszország Eljárás cef-3-em-4-karbonsav-származékok előállítására i A találmány tárgya új eljárás a gyógyászatilag értékes (III) általános képletű cef-3-em-4-karbonsav származékok előállítására, ahol R jelentése 1—4 szénatomos alkil-csoport, tienílmetil-, fenilmetil-, fenoximetil- vagy N-karbobenzoxi-ami- 5 no-benzil-csoport, Rj jelentése 1—4 szénatomos alkoxi-, triklóretoxi-, p-metoxi-benziloxi-, p-nitrobenziloxi-, fenaciloxi-vagy p-halogénfenaciloxi-csoport, Z jelentése hidrogénatom vagy —O—CO-alkil-csoport, 10 ahol az alkil-csoport 1—4 szénatomos. A találmány szerinti vegyületeket tiazolin-azetidinonszármazékokból kiindulva állítjuk elő. A cef-3-em-4-karbonsav származékoknak penicillánsavból kiinduló előállítását először 1971-ben írták le 15 [Chauvette R. R.: J. Org. Chem. 1259 o. (1971)]; az eljárás során a penicillánsav szulfoxid-származékát ecetsavanhidriddel, vagy valamely savas katalizátorral (747 119 sz. belga szabadalmi leírás) kezelik. Az elmúlt években kidolgozták az azodikarbonsav-származékok 20 jelenlétében végzett gyűrű-nagyobbítást is. [Terao S.: Chem. Comm. 1304, (1972)]. Az eljárás azonban alacsony hozammal és számos melléktermék egyidejű képződésével ment végbe. A találmány szerinti eljárás során a cef-3-em-4-kar- 25 bonsav-származékok előállítását az A. reakcióvázlat szerint hajtjuk végre. Első lépésben az (I) általános képletű vegyületben a tiazolin-gyűrűt valamely azo-származék segítségével felhasítjuk. Az (I) általános képletű kiindulási vegyületben V jelentése (1) vagy (2) általa- 30 nos képletű csoport, ahol Rj és Z jelentése a fenti. A reakció második lépésében a közbenső termékként kapott (II) általános képletű 2-tiohidrazoazetidinonszármazékot valamely szervetlen oxiddal vagy szervetlen vagy szerves bázissal kezeljük, amikor gyűrűzáródás következik be. Az I általános képletű kiindulási vegyületet oly módon állítják elő, hogy penicillinszulfoxidot trialkilfoszfit jelenlétében (70/08271 számú holland, szabadalmi leírás) hőkezelik. A találmány szerinti eljárás lényege, hogy az (I) általános képletű vegyületet valamely oldószerben —20 és 80 "C közötti hőmérsékleten valamely szerves vagy szervetlen sav jelenlétében egy (IV) általános képletű azo-származékkal reagáltatjuk, ahol R2 és R 3 jelentése egymástól függetlenül ciano-csoport vagy —COR4 , —COOR4 , —P—(OR 4 ) 2 , II O —CONHR4 -csoport; ahol R 4 jelentése 1—4 szénatomos alkil-csoport. Szerves savként például p-toluolszulfonsav, triklórecetsav, hangyasav vagy oxálsav vizes oldatát alkalmazhatjuk. A közbenső termékként kapott (II) általános képletű vegyületet, ahol R, R2, R 3 és V jelentése a fenti, valamely oldószerben —40 és +120 °C közötti hőmérsékleten valamely szervetlen oxiddal mint alumíniumoxid, vas(III)oxid, króm(III)oxid, szilíciumdioxid vagy szervetlen vagy szerves bázissal, mint alkálifémhidroxid, például káliumhidroxid, alkálifémkarbonát, például nátriumkarbonát, ammóniumhidroxid, 171357 1
