171357. lajstromszámú szabadalom • Eljárás cef-3-em-4-karbonsav-származékok előállítására
3 171357 4 alkálifémalkoholát, alifás aromás vagy heterociklusos amin-vegyület, tetraalkilammónium-hidroxid vagy bázikus ioncserélő gyanta, reagáltatjuk. Fenti eljárás szerinti egy (III) általános képletű cef-3-em-4-karbonsavszármazékhoz jutunk; a kapott vegyületet elkülönítjük és önmagában ismert módon tisztítjuk. A találmány szerinti eljárás kedvező termelést biztosít és igen gazdaságos. A találmány szerinti eljárást az alábbi példák segítségével részletesen ismertetjük. 1. példa 2ß-Tiohidrazodikarboximetil-a-izopropenil-4-oxo-3--fenoxiacetamido-1-azetidino-metilacetát. (VI képletű vegyület.) 5,0 g a-izopropenil-3-fenoximetil-l«, 5<x-4-tio-2,6--diaza[3,2,0]-2-heptén-6-metilacetát-7-ont (V képletű vegyület), 200 ml, 5 ml azodikarbonsavmetilésztert tartalmazó acetonban oldunk fel. Az oldathoz 2,5 g p-toluolszulfonsavmonohidrátot és 2,5 ml vizet adunk, és az elegyet 6—8 óra hosszat szobahőmérsékleten állni hagyjuk. Ezt követően a reakcióelegyet 0 °C-ra lehűtjük, majd telített nátriumhidrogénkarbonát oldattal semlegesítjük. A kapott p-toluolszulfonsav-nátriumsót leszűrjük, majd az acetont szobahőmérsékleten ledesztilláljuk. A maradékot metilénkloridban oldjuk és sós vízzel mossuk. A szerves fázist vízmentes nátriumszulfáttal szárítjuk, majd bepároljuk. A maradékot Si02 -on kromatografáljuk; az eluáláshoz 15% benzolt tartalmazó etilacetátot alkalmazunk. 6,2 g cimszerinti vegyületet kapunk. Op.: 133—135 °C. IR-spektrum (CHC13 ): 340 (N—H), 1775 (C-0 ß laktam), 1735 (C=0 észter, karbamát), 1685 cm-1 (C=0 amid). MMR-spektrum (CDClj): 1,94, 3,68, 3,73, 3,81, 4,56, 4,90, 5,07, 5,16, 5,3—5,7, 6,9—8,0 8. Tömegspektrum: m/e 510 (M*) és 363. 2. példa 2ß-Tiohidrazo-dikarboximetil-oc-izopropenil-4-oxo-3S-fenoxiacetamido-l-azetidin-2',-2',2'-triklóretilacetát (VIII képletű vegyület). 0,15 ml víz, 0,25 ml azodikarbonsavmetilészter és 125 mg p-toluolszulfonsav-monohidrát elegyét adjuk 300 mg a-izopropenil-3-fenoximetil-la,5oc-4-tia-2,6-diaza-(3.2.0)-2-heptén-6-2',2',2'-triklóretil-acetát-7-on-nak (VH-képletű vegyület) 10 ml acetonnal készült oldatához. Az elegyet 6 óra hosszat szobahőmérsékleten állni hagyjuk. A reakcióelegyet telített nátriumhidrogénkarbonát-oldattal semlegesítjük, majd az oldathoz metilénkloridot adunk és sós vízzel kirázzuk. A szerves fázist vízmentes nátriumszulfáttal szárítjuk, majd bepároljuk. A maradékot szilikágélen kromatografáljuk; eluálószerként benzol-etilacetát 85 : 15 arányú elegyét alkalmazzuk. Amorf anyag formájában 320 mg cím szerinti vegyületet kapunk. IR-spektrum CHCL3 : 340 (N—N), 1770 (C= O ß laktam), 1740 (C = O észter és karbamát), 1690 cm (C = O amid). 3. példa 2ß-tiohidrazo-dikarboxietil-a-izopropiliden-4oxo-3ß-fenoxiacetamido-1-azetidin-metilacetát. (IX képletű ve-5 gyület). 5 ml víz, 10 ml azodikarbonsavetilészter és 10 g p-toluolszulfonsav-monohidrát elegyét 10 g izopropilidén-3-fenoxi-metil-la,-5a-4-tia-2,6-diaza[3,2,0]-2-heptén-6-metilacetát-4-onnak (V képletű vegyület) 300 ml 10 acetonnal készült oldatához adjuk. Az elegyet egy éjszakán át szobahőmérsékleten tartjuk, majd telített nátriumhidrogénkarbonát oldattal semlegesítjük. Az oldhatatlan p-toluolszulfonsavnátriumsót szűréssel elkülönítjük. Az elegyet sós vízzel és metilénkloriddal kiráz-15 zuk. A vízmentesített szerves fázist szilikágélen kromatografáljuk; eluálószerként először benzolt alkalmazunk, amikor az el nem reagált azodikarboxilátot eltávolítjuk, majd ezt követően benzol és etilacetát 80: 20 arányú elegyével eluálunk. Ily módon 10,8 g fehér, szi-20 lárd terméket kapunk; a terméket benzolban oldjuk, majd petroléterrel kicsapjuk. MMR-spektrum (CDC13 ); 1,21, 2,12, 2,28, 3,77, 4,13, 4,56, 5,14, 5,86, 6,8—7,8 8. IR-spektrum (CHC13 ): 3410 (N—H), 1765 (C=0 25 ß laktam), 1730 (C = O észter és karbamát), 1690 cm-1 (C=Oamid). 4. példa 30 2ß-tiohidrazodikarboxietil-a-izopropiliden-4-oxo-3ß-fenoxiacetamido-l-azetidin-2\2',2'-triklóretil-acetát. (XI képletű vegyület.) 4,63 g oc-izopropilidén-3-fenoximetil-la,5a-4-tio-2,6-35 -diaza[3,2,0]2-heptén-6-2',2',2'-triklóretil-acetát-7-on-t 200 ml 3 ml azodikarbonsavetilésztert tartalmazó acetonban oldjuk, majd ehhez 3 ml vizet és 1,91 g p-toluolszulfonsav-monohidrátot adunk. Az elegyet 24 óra hoszszat szobahőmérsékleten állni hagyjuk. Ezt követően 40 az elegyet nátriumhidrogénkarbonáttal semlegesítjük, majd metilénkloridot és sós vizet adunk az elegyhez. A szerves fázist elválasztjuk, és vízmentesítés után szilikágélen kromatografáljuk. Eluálószerként benzol-etilacetát 95: 5 arányú elegyét alkalmazzuk. 6,0 g cím 45 szerinti terméket kapunk. MMR-spektrum (CHC13 ): 1,22, 2,22, 2,37, 3,9—4,5— 4,58, 4,79, 5,10, 5,98, 6,64, 6,8—7,5 8. IR-spektrum: (CHC13 ): 3410 (N—H), 1760 (C=0 ß laktam), 1730 (C =0 észter és karbamát), 1680 cm-1 50 (C=Oamid). 5. példa 55 2ß-tiohidrazodikarboximetil-y-1 '-metoxietilidén-fenoxiacetamido-1-azetidin-metilacetát. (XIII képletű vegyület.) 0,5 g a-l'-metoxietilidén-3-fenoximetil-la,5a-4-tio-2,6-diaza[3,2,0]2-heptén-6-metilacetát-7-on-t 50 ml, 60 0,5 ml azodikaronsavmetilésztert tartalmazó acetonban oldjuk, majd az oldathoz 3 ml vizet és 50 mg p-toluolszulfonsav-monohidrátot adunk. Az elegyet 12 óra hosszat szobahőmérsékleten tartjuk. Ezt követően az elegyet ekvivalens mennyiségű nátriumhidrogénkar-65 bonáttal semlegesítjük, majd metilénkloriddal extra-2
