171352. lajstromszámú szabadalom • Eljárás béta- naftilmetil-piperazinilszármazékok és ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyászati készóítmények előállítására
3 171352 4 Rotációs aktivitáson a vegyületnek azt a képességét értjük, hogy 500 kontralaterális rotációt okozzon 2 óra alatt a rendszerint intraperitoneális beadás után. Megállapítottuk azt a dózist, amely 2 óra alatt 500 kontralaterális rotációnak felel meg és ezt RD500 -nak neveztük. A találmány szerinti egyik különösen előnyös vegyület az l-(ß-naftilmetil)-4-(2-piridil)-piperazin RDJ00 értéke 8 mg/kg, az L-dopáé pedig 22,6 mg/kg a fenti módosított Ungerstedt tesztben. A találmány szerinti előnyös vegyületekben az I általános képletű vegyületben R jelentése C-piridil- vagy C-pirimidinil-csoport. Az I általános képletű vegyületek előállítására egy II képletű vegyületet, egy III általános képletű vegyülettel, ahol R jelentése a fent megadott, reagáltatunk, és adott esetben a vegyületet gyógyászatilag elfogadható szerves vagy szervetlen savval savaddíciós sóvá alakítjuk. A találmány szerinti eljárást az A reakcióvázlat szemlélteti. Az eljárást rendszerint könnyen rendelkezésre álló kiindulási vegyületek felhasználásával foganatosítjuk és a végterméket kitűnő termeléssel kapjuk. Ha bizonyos, kiindulási anyagként kívánt vegyületek nem állnak rendelkezésre, ezek az irodalomban leírt módon készíthetők, vagy a példákban leírt vegyületek analógiájára, önmagában ismert módon állíthatók elő. így mint ahogy az az A reakcióvázlaton látszik, (3-klórmetil-naftatínt reagáltatunk a megfelelő piperazinil-származékkal szerves oldószer, mint például dimetilformamid, és savkötő szer, mint például nátrium- vagy káliumkarbonát jelenlétében hevítve, és így a kívánt vegyületet kapjuk. Alternatív megoldásként a szubsztituálatlan piperazint reagáltathatjuk ß-klormetil-naftalinnal és így ß-(naftilmetil)-piperazint kapunk, melyet viszont az R gyök megfelelően reakcióképes származékával reagáltatunk. A találmány kiterjed a fent definiált bázisok szerves és szervetlen savakkal képzett nem toxikus, gyógyszerészetileg elfogadható addíciós sóira. Ilyen sók önmagában ismert módon előállíthatók. A bázist vagy vízzel elegyedő oldószerben, mint például acetonban vagy etanolban a szerves vagy szervetlen sav sztöchiometrikus mennyiségével reagáltatjuk és a sót bepárlással és hűtéssel izoláljuk, vagy vízzel nem elegyedő oldószerrel, mint például dietiléterben vagy kloroformban fölöslegben vett savat használunk és így a kívánt só közvetlenül kiválik. A szerves sókra példaként azokat soroljuk fel, melyekben a savmaradék maleát-, fumarát-, benzoát-, aszkorbát, pamoát-, szukcinát-, bisz-metilszalicilát-, tartarát-, szalicilát-, citrát-, glukonátlaktát-, malát-, mandelát-, cinnamát-, citrakonát-, aszpartát-, sztearát-, palmitát-, itakonát-, p-aminobenzoát-, glutamát-, benzolszalfonát- és teonllinacetát- vagy 8-haloteonlün-, mint például 8-klórteofillin- vagy 8--brómteofillin-acetát-csoport. Szervetlen sókra például a sósavval, hidrogénbromiddal, kénsavval, foszforsavval és salétromsavval képzett sókat említjük. Ezen sók a megfelelő sókból cserebomlással is előállíthatók. A találmány szerint tehát az I általános képletű vegyületeket úgy állítjuk elő, hogy a) egy II képletű vegyületet, egy III általános képletű vegyülettel, ahol R jelentése a fent megadott, reagáltatunk, vagy b) egy II képletű vegyületet piperazinnal reagáltatunk, és a kapott, R helyében hidrogénatomot tartalmazó I általános képletű vegyületet, egy Hal-R általános képletű halogeniddel kezeljük, ahol Hal jelentése halogénatom és R jelentése a fent megadott, és adott esetben a kapott I általános képletű terméket 5 gyógyászatilag elfogadható szerves vagy szervetlen savval savaddíciós sóvá átalakítjuk. A találmány szerinti új vegyületeket orálisan vagy parenterálisan adhatjuk a hagyományos kiszerelési formákban, mint például tabletták, kapszulák és injektál-10 ható folyadékok formájában úgy, hogy az I általános képletű vegyületek megfelelő dózisát a gyógyszerészeti gyakorlatban elfogadott hordozókba keverjük be. A szubsztituált ß-naftil-metil-piperazinil-szarmazekoknak olyan mennyiségben kell jelen lenniük, hogy a kí-15 vánt Parkinson-kór elleni hatást elérjük. A dózisegység előnyösen 10 mg és 100 mg közötti mennyiséget tartalmaz az I általános képletű vegyületből, előnyösebben 25 és 50 mg között. Még előnyösebb naponta egyenlő dózisokat adunk be 1—4-szer, így 10 mg és 20 400 mg közötti napi dózist biztosítunk. Az alkalmazott gyógyszerészeti hordozó lehet például folyadék vagy szilárd anyag. Szilárd hordozó lehet például a laktóz, kaolin, talkum, szacharóz, zselatin, agaragar, pektin, gumiarábikum, magnéziumsztearát, szte-25 arinsav és hasonlók. Folyékony hordozó lehet például szirup, földimogyoró olaj, olívaolaj, víz és hasonló. Hasonlóképpen tartalmazhat a hordozó hígítószerként bármilyen önmagában ismert retardáló hatású anyagot, mint például gliceril-monosztearátot vagy glice-30 ril-disztearátot egyedül vagy viasszal együtt. A gyógyszerészeti kiszerelési formák széles skálája alkalmazható, tgy ha szilárd hordozót használunk, a készítmény tablettázható, por vagy szemcsék formájában kemény zselatin kapszulába tölthető, drazsé vagy 35 pasztilla formában kiszerelhető. A szilárd hordozó mennyisége széles határok között változhat, de előnyösen 25 mg és 1 g között van. Ha folyékony hordozót használunk, a kiszerelési forma szirup, emulzió, lágy zselatin kapszula, steril injektálható folyadék, például 40 ampulla, vagy vizes folyadék szuszpenzió lehet. A következő példák illusztrálják egyes Parkinson-kór elleni vegyületek előállítási módját, ezek nem tekinthetők azonban a találmány szempontjából korlátozónak. 45 1. példa 5,0 g ß-klormetil-naftalin, 3,0 g nátriumkarbonát és 30 ml dimetilformamid elegyéhez 4,6 g pirimidinil-pipe-50 razint adunk. Az elegyet keverjük és vízfürdőn 2 óra hosszat hevítjük. Az elegyet lehűtjük, szűrjük és a szűrletet csökkentett nyomáson, kis térfogatra bepároljuk. A maradékot vízzel mossuk és etanolból kristályosltjuk, így l-(B-naftilmetil)-4-(2-pirimidinil)-piperazint ka-55 punk, melynek olvadáspontja: 109—110 °C. Termelés: 68%. A szabad bázis éteres oldatát sósavval kezeljük és így a hidroklorid-sót kapjuk. 60 2. példa 7,0 g ß-klormetil-naftalin, 6,56 g 2-piridil-piperazin és 4,4 g nátriumkarbonát elegyét 40 ml dimetilformamidban 90 percig forró vízfürdőn keverjük. A reakcióele-65 gyet szűrjük és a szűrletet jeges vízzel keverjük. A ki-2
