171352. lajstromszámú szabadalom • Eljárás béta- naftilmetil-piperazinilszármazékok és ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyászati készóítmények előállítására

5 171352 6 vált csapadékot szűrjük és izobutilalkoholból áíkristályosltjuk. így Hß-naftilmetilM^piridiO-piperazint kapunk, melynek olvadáspontja: 124—126 °C. A szabad bázis acetonos oldatát borostyánkősavval reagáltatva a szukcinát-sót kapjuk. Termelés: 55%. 3. példa 10,0 g ß-klormetil-naftalin, 6,0 g nátriumkarbonát és 9,0 g fenilpiperazin elegyét 60 ml dimetilformamidban nitrogénatmoszférában forró vízfürdőn 5 óra hosszat keverjük. Ezután a reakcióelegyet lehűtjük és szűrjük. A szűrletet bepároljuk és jeges vízzel keverjük. A keletkezett csapadékot kiszűrjük, izobutilalkoholban oldjuk és éteres sósav-oldattal kezeljük. így Hß-naftilmetil)-4--(fenil)-piperazin-hidrokloridot kapunk, melynek olvadáspontja 226—228 °C. Termelés: 36%. 4. példa Az előbbi eljárást alkalmazva, de fenilpiperazin helyett 10,9 g l-(4-metoxifenil)-piperazint használva kiindulási anyagként, 117—118 °C-on olvadó l-(ß-naftilmetil)-4-(4-metoxifenil)-piperazint kapunk. Termelés: 53%. 5. példa Ugyancsak a fenti eljárás szerint, kiindulási anyagként azonban, 9,8 g l-(3-klórfenil)-piperazint használva, 114—115 °C-on olvadó l-(ß-naftilmetil)-4-klorfenü>piperazint kapunk. Termelés: 52%. 6. példa A 4. példában megadott eljárás szerint készített 2,0 g l-(ß-naftilmetil)-4-(4-metoxifenil)-piperazin 100 ml forró, 48%-os hidrogénbromidos oldatát visszafolyató hűtő alkalmazásával 2 óra hosszat forraljuk. Az oldatot lehűtjük és szűrjük. A kiszűrt csapadékot izobutilalkoholból átkristályosítjuk, így 225—227 °C-on olvadó l-(ß-naftilmetil)-4-(4-hidroxifenil)-piperazin-dihidrobromidot kapunk. Termelés: 35%. 7. példa 20,0 g ß-klormetil-naftalin, 17,9 g piperazin-dihidroklorid és 22,0 g piperazin-hexahidrát 55 ml metanolban készült oldatát 2 óra hosszat visszafolyató hűtő alkalmazásával forraljuk. Az oldatot lehűtjük és szűrjük, és a szűrletet bepároljuk. A maradékot vízben oldjuk és 10%-os nátriumhidroxid oldattal kezeljük. A lúgos oldatot kloroformmal extraháljuk. Az egyesített extraktumot vízzel mossuk és szárítjuk. Bepárlás után a maradékot desztilláljuk, így ß-(naftilmetil)-piperazint kapunk. 4,5 g ß-(naftilmetü>piperazin, 2,6 g 2-klór-3-hidroxipiridin és 2,8 g nátriumkarbonát elegyét 50 ml dimetilformamidban forró vízfürdőn 4 óra hosszat keverjük. A reakcióelegyet lehűtjük és szűrjük. A szűrletet jeges vízzel keverjük és a keletkezett csapadékot kiszűrjük, oldjuk izobutilalkoholban és éteres sósav oldattal keverjük, így l-ß-(naftilmetil)-4-(3-hidroxi-2-piridil)-piperazin-hidrokloridot kapunk. 8. példa 4,50 g l-(ß-naftilmetil)-piperazin (a 7. példában meg-10 adott eljárás szerint készült) és 2,5 g 2-klór-5-hidroxipirimidin 30 ml dimetilformamidban készült oldatához 2,0 g nátriumkarbonátot adunk és az elegyet visszafolyató hűtő alkalmazásával 6 óra hosszat forraljuk. A reakcióelegyet hűtjük, szűrjük és a szűrletet csökken-15 tett nyomáson kis térfogatra pároljuk be. A maradékot 100 ml vízzel meghígítjuk, szűrjük, az oldhatatlan anyagot vízzel és hexánnal mossuk. így l-(ß-naftilmetil)-4--(5-hidroxí-2-pirimidinii)-piperazint kapunk. 9. példa 2,7 g lítium-alumínium-hidrid 75 ml száraz éterben 25 készült szuszpenziójához cseppenként 5,5 g 6-metil-2--naftalin-karbonsav 75 ml száraz éterben készült oldatát adjuk. Az elegyet visszafolyató hűtő alatt 3 óra hoszszat forraljuk, lehűtjük, majd 10%-os nátriumhidroxid oldattal kezeljük. A reakcióelegyet ezután szűrjük és 30 szárazra pároljuk, így 6-metil-2-hidroximetil-naftalint kapunk. 20,3 g 6-metil-2-hidroximetil-naftalint oldunk 100 ml száraz benzolban és az oldathoz 30 ml tionilkloridot adunk. Az oldatot körülbelül 1 óra hosszat keverjük 35 és ezután bepároljuk. A termék 2-klórmetil-6-metilnaftalin. 11,0 g 2-klórmetil-6-metil-naftalin, 7,0 g nátriumkarbonát és 10,0 g 2-piridil-piperazin 75 ml dimetilformamidban készült elegyét 6 óra hosszat keverjük. 40 A reakcióelegyet hűtjük, szűrjük és a szűrletet bepároljuk. A keletkezett csapadékot szűrjük, vízzel mossuk és etanolból átkristályosítjuk. A termék l-(-6-metil-ß-naftilmetil)-4-(2-piridil)-piperazin. 10. példa Ha a 9. példában megadott eljárásban kiindulási 50 anyagként 6-metil-2-naftalin-karbonsav helyett 5-metoxi-2-naftalin-karbonsavat illetve 7-klór-2-naftalin-karbonsavat használunk, akkor l-(5-metoxi-ß-naftilmetil)-4-(2-piridil)-piperazint illetve (7-klor-ß-naftilmetil)-4--(2-piridil)-piperazint kapunk. 11. példa 3,4 g l-(5-metoxi-ß-naftilmetil)-4

:(2-piridil)-pipera-60 zin 100 ml 48%-os hidrogénbromidban készült oldatát visszafolyató hűtő alkalmazásával 3 óra hosszat forraljuk. Az elegyet lehűtjük, bepároljuk és nátriumkarbonáttal kezeljük, ezután kloroformmal extraháljuk és a kloroformos extraktumot bepároljuk. A termék l-(5-65 -hidroxi-ß-naftilmetil)-4-(2-piridil)-piperazin.