171352. lajstromszámú szabadalom • Eljárás béta- naftilmetil-piperazinilszármazékok és ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyászati készóítmények előállítására

1WAÍ2YAR SZABADALMI 171352 NÉPKÖZTÁRSASÁG LEÍRÁS ßjg^. Nemzetközi osztályozás: w Bejelentés napja: 1975. II. 7. (Sí—1455) Elsőbbsége: Amerikai Egyesült Államok 1974.117.(440,431) C 07 D 295/02 C 07 D 401/04 C 07 D 403/04 ORSZÁGOS TALÁLMÁNYI HIVATAL Közzététel napja: 1977. VII. 28. Megjelent: 1978. VII. 31. -Feltalálók: Hill Harlan Ford farmakológus, San Francisco, California, Lafferty John Joseph vegyész, Levittown, Pennsylvania, Amerikai Egyesült Államok. Tulajdonos: Smithkline Corporation, Philadelphia, Pennsylvania, Amerikai Egyesült Államok Eljárás ß-naftilmetil-piperazinil-szarmazekok és ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására i A találmány tárgya eljárás új, értékes farmakodinamikai hatással rendelkező, I általános képletű ß-naftilmetil-piperazinil-származékok és gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sóik előállítására, ahol R jelentése adott esetben halogénatommal, hidroxil- 5 vagy 1—4 szénatomos alkoxi-csoporttal szubsztituált fenil-csoport, C-piridil- vagy C-pirimidinil-csoport. Közelebbről a találmány szerinti vegyületek Parkinsonkór ellen hatnak. A Parkinson-kór olyan idegrendszeri betegség, me- 10 lyet hipokinézis, akinézis és a végtagok reszketése és merevsége jellemez. A Parkinson-kórt feltevések szerint az agyban, a dopaminergiás és kolinergiás idegi utak biológiai rendszerei egyensúlyának megbomlása okozza. A Parkinson-kórban szenvedő betegekben az 15 agyban a dopamin tartalom kiürülése figyelhető meg, amely a nigro-striatális dopaminergiás neuronok előrehaladott degenerációjának az eredménye. A találmány kidolgozása előtt felmerült az igény olyan vegyületek és készítmények előállítására, melyek 20 korlátozó mellékhatások nélkül Parkinson-kór elleni hatással rendelkeznek. Köztudott, hogy az agy potenciális dopamin forrása, az L-dopa, Parkinson-kór kezelésére klinikailag felhasználásra kerül. Az L-dopa a dopamin prekurzora, az agyban dekarboxileződve do- 25 paminná alakul, ezáltal emeli a dopamin-szintet az annak hiányában szenvedő betegekben. Az L-dopa azonban nem ideális vegyület Parkinson-kór kezelésére, mert korlátozó mellékhatásai vannak, például émelygés, hányás, étvágytalanság. 30 Jelen találmány tárgya tehát olyan dopaminergiás hatású vegyület kidolgozása, Parkinson-kór kezelése céljára, amely nem rendelkezik az L-dopa korlátozó mellékhatásával. Azt, hogy a találmány szerinti vegyületek Parkinsonkór ellen hatnak a megfelelő mellékhatások nélkül, az Ungerstedt és társai „Brain Research" 24, 1970. 485— 493 című folyóiratban leírt, módosított farmakológiai vizsgálati módszerrel bizonyítottuk. Ezen kísérlet a substantia nigra egyoldalú károsodásától szenvedő patkányoknak a vizsgált vegyület által indukált rotációját vizsgálja. Röviden, ezen teszt a nigrostriatális dopaminrendszer 6-hidroxidopamin okozta károsodás után a patkány rotációs viselkedésének a mértékét vizsgálja. Egyoldalú agykárosodás a bal substantia nigrában, a bal faroktájék dopamin receptorának a túlérzékenységét okozza, amely a nigrális sejtek degenerációjának az eredménye. Ezek a károsodások elpusztítják a neurotranszmitter dopamin forrást a faroktájékban, de a faroktájék sejtjeit és azok dopamin receptorait érintetlenül hagyják. Ezen receptorok aktiválása, ami kontralaterális rotációt okoz, az agy sérült oldalára nézve mértéke a vizsgált vegyület központi dopaminergiás aktivitásának. Azok a vegyületek, melyekről ismert, hogy klinikailag alkalmasak Parkinson-kór kezelésére, mint például az L-dopa és az apomorfin, szintén hatásosak a patkány rotációs tesztben. Ezen vegyületek közvetlenül aktiválják a dopamin receptorokat és a sérült patkány kontralaterális rotációját okozzák. 171352 1