171325. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 2-amino-2- imidazolin- származékok előállítására
171325 3 4 pirrolidino-, morfolino-, piperazino-, tolilpiperazino-, piperidino- vagy azepino-heterociklust alkotnak. A találmány oltalmi köre a savakkal alkotott addíciós sókra is kiterjed, A gyógyászatilag elfogadható sók között megemlítjük az ásványi savakkal képezett sókat, így a hidrogénhalogenidekkel, elsősorban hidrogénkloriddal és hidrogénbromiddal, salétromsavval, kénsavval, foszforsavakkal és hasonlókkal alkotott sókat, valamint a szerves savakkal, így karbonsavakkal, mégpedig ecetsavval, propionsavval, glikolsayval, maionsavval, borostyánkősavval, maleinsavval és hidroximaleinsavval, fumársavval, almasavval, borkősavval, citromsavval, glükuronsavval, benzoesavval, mandulasavval, szalicilsavval és 4-aminoszalicilsavval, 2-fenoxibenzoesavval, 2-acetoxibenzoesavval, naftoesavval, nikotinsavval, izonikotinsavval és hasonlókkal, vagy szerves szulfonsavakkal, így metánszulfonsavval, etánszulfonsavval, 2-hidroxietánszulfonsavval, 1,2-etándiszulfonsavval, p-toluolszulfonsavval, 2-naftalinszulfonsavval és hasonló savakkal képezett sókat. A találmány szerinti származékok kvaterner-ammónium-vegyületek is lehetnek, amelyek erős szerves vagy ásványi savak alkoholokkal alkotott észtereinek a felhasználásával készülnek, így a kis szénatomszámú alkilés/vagy a kis szénatomszámú fenilalkil-halogenidek, -szulfátok vagy -szulfonátok kvaterner-ammóniumvegyületei, például a metil-, etil-, n-propil-, izopropilvagy n-butil-klorid, -bromid, vagy -jodid, továbbá a benzil-, fenetil- vagy a 2-féniletil-klorid, -bromid vagy -jodid, úgyszintén a kis szénatomszámú dialkilszulfátok, például a dimetilszulfát, a dietilszulfát, vagy a kis szénatomszámú alkilszulfonátok, például a metilmetánszulfonát vagy etilmetánszulfonát, etánszulfonát vagy a toluolszulfonát kvaterner ammónium vegyületei. A találmányunk szerinti új vegyületekhez hasonló szerkezetű imidazol-származékokat ismertet a 160 644 és a 160 645 sz. magyar szabadalmi leírás. Az (I) általános képletű 2-amino-2-imidazolin-származékokat úgy állítjuk elő, hogy valamely (II) általános képletű vegyületet —> ahol Ru R 2 és R 3 jelentése a fenti és X jelentése 1—4 szénatomos alkiltio-csoport a) olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, ahol R5 metilcsoportot jelent, R t , R 2 , R 3 és R 4 jelentése a fenti, egy (a) általános képletű aminnal — ahol R4 jelentése a fenti — reagáltatunk, vagy b) olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, ahol R5 hidrogénatomot jelent, Rj, R 2 , R 3 és R 4 jelentése a fenti, egy (b) általános képletű aminnal — ahol alk jelentése alkilcsoport, R4 jelentése a fenti — reagáltatunk és a kapott (b') általános képletű terméket egy hidrogénhalogenid jelenlétében ciklizáljuk és kívánt esetben az R2 vagy R 3 helyén legfeljebb 5 szénatomos alkanoil-csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállítására, a kapott, R2 vagy R 3 helyén hidrogénatomot tartalmazó (I) általános képletű vegyületeket acilezzük, vagy az R2 vagy R 3 helyén legfeljebb 5 szénatomos alkilkarbamoil-csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállítására az R2 vagy R 3 helyén hidrogénatomot tartalmazó (I) általános képletű vegyületeket egy 0=C=N-alk általános képletű alkil-izocianáttal — ahol alk 1—4 szénatomos alkil-csoportot jelent — reagáltatjuk és/vagy az R4 helyén hidrogénatomot tartalmazó vegyületeket halogénezzük és kívánt esetben a kapott vegyületeket savaddíciós sóvá alakítjuk át. 5 A reakciót visszafolyató hűtő alkalmazása mellett * melegen, előnyösen 50 C° és 150 C° közötti hőmérsékleten, olyan oldószerek jelenlétében hajtjuk végre, amelyeknek a forráspontja 50 C° és 150 C° között van. Ilyenek például az aromás szénhidrogének, így a benzol, 10 toluol, xilol, továbbá az alkoholok, így a metanol, etanol, propanol, izopropanol, valamint a dioxán és hasonló oldószerek. A reakció 2 óra és 30 óra között megy végbe. Katalizátor használata nem elengedhetetlen, mindenesetre a 15 közegben való jelenléte megkönnyíti és meggyorsítja a reakciót. Katalizátorként előnyösen p-toluolszulfonsavat, propargilaminsót vagy valamely tercieraminsót alkalmazunk. Az (a) általános képletű propargilaminnal való gyűrű-20 zárás magától és tökéletesen lejátszódik, míg a (b) általános képletű acetállal történő ciklizálás két fokozatban megy végbe, itt a közbenső termék gyűrűzárását 2 n sósavval való kezelés útján, visszafolyatás közben végezzük. 25 Aminoacetaldehid-dialkilacetálként a dimetil- vagy dietil-származékot említjük meg, amelyek a leggyakrabban kerülnek alkalmazásra szerves szintézisekben. A találmány szerinti eljárással előállított termékek tisztítását előnyösen valamely szerves^ oldószerrel, így 30 metilénkloriddal való extrahálással, az oldószer lepárlásával és a maradéknak valamely oldószerből, így izopropanolból történő átkristályosításával végezzük. A (II) általános képletű kiindulási anyagokat sók alakjában, például hidrojodid-, hidroklorid-, hidrobro-35 mid- vagy szulfátsók alakjában alkalmazhatjuk. Az R, és R5 szubsztituensek olyanok, hogy azokat már a kiindulási anyagok meghatározzák, míg az R2 , R 3 és R4 szubsztituenseket, amennyiben a szintézis közbenső termékeiben nem jelennek meg, az imidazol-gyűrű 40 kialakítása után vihetjük be a molekulába. Abban az esetben, ha a (II), az (a') vagy a (b') általános képletű vegyületekben az R2 vagy az R 3 szubsztituens hidrogénatom, az —NHR2 vagy az —NHR 3 csoport könnyen alkilezhető, acilezhető és karbamiddá alakít-45 ható. Ugyanez a helyzet az R4 szubsztituenssel is. Abban az esetben ugyanis, ha R4 hidrogénatom, minden nehézség nélkül a szokásos módszerekkel könnyen halogénezhető, így klórozható vagy brómozható. 50 Az (I) általános képletű vegyületek sói az e területen ismert módszerekkel előállíthatók. A II általános képletű kiindulóanyagok — ahol X jelentése alkil-tio-csoport — például a megfelelő tiokarbamidok alkilezésével állíthatók elő Houben-Weyl: 55 Methoden der organische Chemie, Vol. IX, (Georg Thieme Verlag, Stuttgart), 1966., 900. oldalán ismertetettek szerint. Az (a) általános képletű propargilaminok például G.F. Hénnion és E.G. Teach, (J.Am.Chem.Soc. 75, 60 1653/1953/ szerint állíthatók elő. A (b) általános képletű amino-acetálok például a megfelelő bróm- vagy klór-aldehidek acetáljaiból állíthatók elő az „Organic Syntheses" Coll. Vol. Ill, J. Wiley, New-Jork, 6. kiadás, 1967, 50. oldalán ismertetettek 65 szerint. 2:
