171309. lajstromszámú szabadalom • Eljárás a (+-) 1-metil- 4-(3-ciano-5H-dibenzo [a,d]-cikloheptén-5- ilidén)- piperidin rezolválására
3 171309 4 rézcianiddal kezelik (a reakcióvázlatban M jelentése fématom); a műveletet közömbös oldószerben, például dimetilformamidban, N-metilpirrolidonban, 80—180 C° hőmérsékleten végzik. A racém 3-cianociproheptadin rezolválását valamely optikailag aktív sav, mint di-p-toluol-d-borkősav, di-p- toluol-1 -borkősav, 1-almasav segítségével diaszteromer sóképzés útján végezzük. A műveletet megfelelő oldószerben, például metanolban, etanolban, 2-propanolban, benzolban, acetonitrilben, nitrometánban, acetonban végezzük. Az előállított diasztereomer sók fizikai és kémiai tulajdonságai, például oldékonysága eltérő. Ismételt kristályosítással lehetőség van a tiszta diasztereomer elválasztására. Ezt követően a kapott vegyületet valamely bázikus anyaggal, így nátriumhidrogénkarbonáttal, nátriumkarbonáttal vagy nátriumhidroxiddal kezeljük, majd nem poláris vagy szemipoláris oldószer, így éter, benzol, kloroform felhasználásával extraháljuk. Ezt követően az oldószert elpárologtatva átkristályosítással lényegében tiszta izomerhez jutunk. Az anyalúgban visszamaradt másik enantiomert megfelelő tisztítással (bepárlás, a bázis felszabadítása, átkristályosítás) nyerjük ki. Az I általános képletű, optikailag aktív vegyületek farmakológiai hatását antipszichotikus és antikolinergiás tesztekkel vizsgáltuk. Az antipszichotikus hatás vizsgálatánál összehasonlításul az I általános képletű racém vegyületet is vizsgáltuk. Az antipszichotikus hatás vizsgálata Selyemmajmokat megtanítottunk arra, hogy rendszeresen jelzéseket adjanak egy gomb lenyomásával. Ha ezt 36 másodpercig elmulasztották, áramütést kaptak. Az állatok székhez rögzítve helyezkedtek el. Ilyen körülmények között a kontroll csoport rendszeresen lenyomta a gombot (reagálás), és ritkán kapott áramütést. Ismeretes, hogy az antipszichotikus hatású anyagok, például a fentiazinok, vagy a rezerpin hatékonyan zavarja a reagálást ennél a tesztnél [Ann. Rev. Pharmacol., 1, 145 (1961)]. Ha az állatoknak klórpromazint [3-klór-10-(3-dimetilamino-propil)-fentiazin) adunk be 1 mg/kg p. o. dózisban, a reagálás csökken. A vizsgálat során a racém, illetve az optikailag aktív vegyületeket 3 mg/kg p. o. dózisban adtuk be, és meghatároztuk, 30 perces időszakokban, a reagálások illetve az áramütések átlagos számát. Az eredményeket az I. táblázatban tüntetjük fel, a kontroll csoportra 2 vizsgálatsorozat folyamán kapott eredmények átlagával együtt. /. táblázat Idő (perc) Kontroll Vegyület 3 mg/kg p. o. dózisban Vegyület Idő (perc) Reagálás a Áramütés b Reagálás a Áramütés b Idő (perc) száma szama (±) cianociproheptadinc (+)cianociproheptadinc (-) eianociproheptadind 0—30 30—60 60—90 0—30 30—60 60—90 0—30 30—60 60—90 405 400 346 427 412 405 460 423 411 0,5 0,33 0,17 0,42 0 0 0,37 0,37 0,25 288 65 77 449 428 451 263 8,75 17,5 22,3 42,7 42,8 0 0 0,33 13,3 48 48 a A 30 perces vizsgálati idő alatt észlelt reagálások átlagos száma. b a 30 perces vizsgálati idő alatt kapott áramütések átlagos száma. c Az eredmények 6 állatból álló csoportra vonatkozó átlagértékek. d Az eredmények 4 állatból álló csoportra vonatkozó átlagértékek. Az I. táblázatból kitűnik, hogy a racém vegyület és a (—) cianociproheptadin megszüntette a kontroll csoportnál tapasztalható figyelmet, tehát ezek a vegyületek rendelkeznek antipszichotikus hatással. A (+) cianociproheptadin gyakorlatilag nem befolyásolta az állatok viselkedését. A balraforgató izomer az idő előrehaladtával nagyobb hatást mutatott a racémnél. //. táblázat Papillatágulás (mikrométer egységben) Vegyület a kezelés után különböző időpontokban ló 2ó 3ó 4ó Metilcellulóz 0,66 0,67 0,71 0,71 ( + ) cianociproheptadin 2,5 mg/kg 1,27 1,19 1,12 1,05 5,0 mg/kg 1,43 1,56 1,44 1,37 10,0 mg/kg 2,31 2,42 2,31 2,19 20,0 mg/kg 2,67 2,80 2,68 2,67 EDi 5 — 4,6 mg/kg p. o. (—) cianociproheptadin 2,5 mg/kg 0,78 0,80 0,79 0,85 5,0 mg/kg 0,76 0,79 0,76 0,71 10,0 mg/kg 0,63 0,63 0,60 0,61 20,0 mg/kg 0,66 0,66 0,61 0,61 Amint a II. táblázatból látható, a (—) cianociproheptadinnak nincs pupillatágító hatása, míg a ( +) cianociproheptadin hatékony ilyen tekintetben. Az eredmények azt mutatják, hogy periferikus antikolinergiás aktivitása csak a ( + ) cianociproheptadinnak van. A gyógyászati kezelés során az alkalmazott dózis nagyságát a beteg állapota, valamint az eset súlyossága határozza meg. Célszerűen a készítményt orális úton, tabletta, elixír, vizes szuszpenzió formájában adjuk be. Az egyes dózisegységek 0,05—500 mg hatóanyagot tartalmazhatnak, e mennyiséget napi 2—4 alkalommal adhatjuk. Az injekció 0,025—250 mg hatóanyagot tartal-10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 Az antikolinergiás hatás vizsgálata 20 Egereknek növekvő dózisban adtunk be (+) és (—) cianociproheptadint perorálisan. A kontroll csoportnak 1% metilcellulózt adtunk. A perifériás antikolinergiás aktivitást, azaz a pupillatágító képességét olyan módon 25 értékeltük ki, hogy megmértük a pupillaátmérőt 1, 2, 3 és 4 órával a vegyületek beadása után. Az adatokból regressziós analízissel meghatároztuk a pupilla 1,5 mikrométer egységgel történő kitágításához szükséges dózist (EDr 5 ). Az eredményeket a II. táblázat tartal-30 mázza. 2
