171309. lajstromszámú szabadalom • Eljárás a (+-) 1-metil- 4-(3-ciano-5H-dibenzo [a,d]-cikloheptén-5- ilidén)- piperidin rezolválására
171309 maz dózisegységenként. Az injekciót napi 2—4 alkalommal adhatjuk. A találmány szerinti eljárást az alábbi példák szemléltetik. tunk elő. A hatóanyagot kalciumfoszfáttal, laktózzal és keményítővel keverjük. Az alapos keverést követően az elegyhez magnéziumsztearátot adunk és további 3 percig folytatjuk a keverést. Az elegyet 124 mg súlyú tabletták formájában préseljük. A tabletta összetétele: 1. példa A (±) l-metil-4-(3-ciano-5H-dibenzo[a,d]cikloheptén-5-ilidén)-piperidinrezolválása. 4,37 g (0,014 mól) cím szerinti vegyületet 20 liter etanolban oldunk fel 25 °C-on. Az oldathoz 5,4 g (0,014 mól) di-p-toluol-d-borkősavat adunk. A hűtés hatására keletkező kristályos csapadékot szűréssel elkülönítjük, hideg etanollal mossuk, 100 °C-on vákuumban szárítjuk. 6,75 g anyagot kapunk, ezt A-val jelöljük. Az etanolos szűrletet és a mosáshoz használt etanolt egyesítjük. (Ezt az oldatot B-vel jelöljük.) A kapott 6,75 g A anyagot abszolút etanolból hatszor átkristályosítjuk. Op.: 169,5—171,5 °C. [a]ff9 = -142 °C, -lSO-'CMi^ -180°C, [«Kf6 -434°C M578 — -»JU '"> L"J546-(C =0,010 g/ml piridin). Az így kapott anyagot minimális mennyiségű vízben oldjuk; az oldathoz 1,0 mólos vizes nátriumhidrogénkarbonát-oldatot csepegtetünk. A keletkező csapadékot kloroformmal extraháljuk, vízzel mossuk, magnéziumszulfáttal szárítjuk. Szűrés után a kloroformot bepároljuk. A maradékot acetonitrillel felvesszük, szűréssel elkülönítjük és 100 °C-on vákuumban szárítjuk. Ily módon (—) l-metil-4-(3-ciano-5H-dibenzol[a,d]cikloheptén-5-ilidén)-piperidint kapunk. Op.: 176—178 °C. [a]f8 5 9 = -191°, M& = - 202°, [agg = - 248°, [ocß 6 = = -67 ° (C =0,010 g/ml CHCI3). Analízis: a C22H20 N 2 képletre számított: C: 84,58%; H: 6,45%; talált: C: 84,32%; H:6,52%; 10 15 20 Komponensek mg/tabletta (+) l-metil-4-(3-ciano-5H-di-benzo[a,d]cikloheptén-5-ilidén)-piperidin 1 mg kalciumfoszfát 52 mg laktóz 60 mg keményítő 10 mg magnéziumsztearát lmg A fentiek szerint eljárva állítjuk elő a (—) l-metil-4--(3-ciano-5H-dibenzo[a,d])cianoheptén-5-ilidén)-piperidint tartalmazó tablettákat is. A fentiekhez hasonló módon olyan tabletták is előállíthatók, amelyek az optikai izomereket kedvező arányban tartalmazzák: N:8,97%; N: 9,00%. 25 Tabletta összetétele: Komponensek (+) l-metil-4-(3-ciano-5H-di-benzo[a,d]cikloheptén-5-ilidén)-30 -piperidin (—) l-metil-4-(3-ciano-5H-di-benzo[a,d] cikloheptén-5-ilidén)-piperidin kalciumfoszfát 35 laktóz keményítő magnéziumsztearát mg/tabletta 0,10 mg 0,90 mg 52 mg 60 mg 10 mg 1 mg A B-vel jelzett etanolos szűrletet és mosófolyadékot szobahőmérsékleten hét napig állni hagyjuk. A felülúszót dekantáljuk, hogy a kismennyiségű kristályos anyagot eltávolítsuk. Ezt követően a felülúszót hét napig szobahőmérsékleten ismét állni hagyjuk, majd újra dekantáljuk. Az etanolt desztillálással eltávolítjuk. A maradékot minimális mennyiségű vízben oldjuk, nátriumhidrogénkarbonátoldattal kezelve a pH-t lúgosra állítjuk. A maradék csapadékot kloroformmal extraháljuk, vízzel mossuk, magnéziumszulfáttal szárítjuk. Szűrés után a kloroformot eltávolítjuk. A maradékot acetonitrilből háromszor átkristályosítjuk, 100°on vákuumban szárítjuk. Ily módon (+) l-metil-4-(3--ciano-5H-dibenzo[a,d]cikloheptén-5-ilidént kapunk. Op.: 177,5—179,5 °C. Analízis: a C22 H2oN 2 képletre számított: C: 84,58; H:6,45%; N: 8,97%; talált: C: 84,50%; H: 6,62%; N: 8,72%. 2. példa Gyógyászati készítmény előállítása. 1 mg (+) l-metil-4-(3-ciano-5H-dibenzo[a,d]cikloheptén-5-ilidén)-piperidint tartalmazó tablettákat állí-40 45 50 55 60 Szabadalmi igénypontok 1. Eljárás a (±) l-metil-4-(3-ciano-5H-dibenzo[a,d]cikloheptén-5-ilidén)-piperidin rezolválására, azzal jellemezve, hogy a ( +) l-metil-4-(3-ciano-5H-dibenzo[a,d]-cikloheptén-5-ilidén)-piperidint egy optikailag aktív savval hozzuk össze, majd kristályosítással a (—) és (+) enantiomereket tartalmazó sókat szétválasztjuk, és ezekből az optikailag aktív izomereket bázis hozzáadásával felszabadítjuk. 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy optikailag aktív savként di-p-toluoil-d-borkősavat alkalmazunk. 3. Az 1. vagy 2. igénypont szerinti eljárás továbbfejlesztése (—) l-metil-4-(3-ciano-5H-dibenzo[a,d]cikloheptén-5-ilidén)-piperidint tartalmazó gyógyászati készítmény előállítására, azzal jellemezve, hogy (—) l-metil-4-(3-ciano-5H-dibenzo[a,d]cikloheptén-5-ilidén)-piperidint ismert segéd- és hordozóanyagokkal önmagában ismert módon gyógyászati készítménnyé alakítunk. 65 4. Az 1. vagy 2. igénypont szerinti eljárás továbbfej-3
