171306. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 2 -dezoxi-uridinek előállitására tiszta alfa és béta izomerek formájában.

171306 hatatlan részt kiszűrjük, és a szűrletet 30 ml 30%-os vizes káliumjodid-oldattal mossuk. A kloroformos fázist vízmentes magnéziumszulfát fölött szárítjuk, a szárítószert kiszűrjük, és a szűrletet bepároljuk. A szirupszerű maradékhoz 20 ml 80%-os vizes etanolt adunk, az elegyet fél órán át visszafolyatás közben forraljuk, majd éjszakán át hűtőszekrényben tároljuk. 1,4 g kristályos terméket kapunk, amely csekély menynyiségű ß-izomer mellett főtömegében 5-tetradecil-3',5'-0-bisz(p-klór-benzoil)-2'-dezoxi-oc-uridinből áll. Az izomereket kromatográfiás úton (adszorbens: szilikagél, futtatószer: 8 : 2 arányú kloroform: éter elegy) választhatjuk el egymástól. Rf =0,68 (ß-izomer), illetve 0,59 (a-izomer). A kapott 5-tetradecil-3',5'-0-bisz(p-klór-benzoil)-2'-dezoxi-a-uridint a 3. példa C lépésében leírt módon hidrolizálhatjuk. 4. példa 5-Fluor-2'-dezoxi-ß-uridin előállítása A) lépés: Keverővel és visszafolyató hűtővel felszerelt, 100 mles háromnyakú gömblombikba 1,23 g (4,5 mmol) 2,4-0-bisz(trimetil-szilil)-5-fluor-uracilt, 1,5 g (3,5 mmól) 2-dezoxi-3,5-0-bisz(p-klor-benzoii)-a,ß-ribofuranozil-kloridot, 4,5 g molekulaszitát [4 Á pórusméretű termék, gyártja a Merck cég (Darmstadt)], 0,6 g higany(H)-bromidot és 28 ml, foszforpentoxidról desztillált acetonitrilt mérünk be. A reakcióelegyet nedvesség kizárása mellett 20 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd a kivált csapadékot leszűrjük. A reakcióban termékként 4-0-(trimetil-szilil)-5-fluor-3',5'-0-bisz(p-klór-benzoil)-2'-dezoxi-ß-uridint kapunk. B) lépés: Az A lépésben kapott csapadékot 50 ml kloroformmal elkeverjük, az oldhatatlan részt kiszűrjük, és a szűrletet 20—-30 Hgmm nyomáson bepároljuk. A szirupszerű maradékhoz 30 ml 80%-os vizes etanolt adunk, az oldatot fél órán át visszafolyatás közben forraljuk, majd 0 C°-ra hűtjük, és a kivált terméket leszűrjük. 0,57g5-fluor-3',5'-0-bisz(p-klór-benzoil)-2'-dezoxi-|3-uridint kapunk; op.: 200—201 C°. 10 15 20 30 35 40 45 10 oldatot éjszakán át szobahőmérsékleten állni hagyjuk. Az oldatot hidrogén-formájú Dowex 50 ioncserélő gyantával pH = 7-ig semlegesítjük, majd a gyantát kiszűrjük, és 2 X 20 ml vízzel és metanollal mossuk. A szűrletet egyesítjük a mosófolyadékkal, és az oldatot vákuumban bepároljuk. A maradékhoz 10 ml vizet adunk, és a kapott elegyet bepároljuk. Ezt a műveletet még egyszer megismételjük. A kristályos maradékot 10 ml éterrel eldörzsöljük, a szuszpenziót néhány órán át 0 C°-on tartjuk, majd a kivált 0,3 g szilárd anyagot kiszűrjük. A kapott terméket 10 ml etanolban forrón oldjuk, az oldatot petroléterrel telítjük, és az elegyet éjszakán át hűtőszekrényben állni hagyjuk. A kivált terméket leszűrjük. 0,20 g (a p-klór-benzoil-vegyületre vonatkoztatva 74%) 5-fluor-2'-dezoxi-ß-uridint kapunk; op.: 150—151 C°. Elemzési adatok: számított: C: 43,9%, H: 4,5%, N: 11,4%, F:7,7%; talált: C: 44,18%, H: 4,8%, N: 11,9%, F:7,9%. 25 D) lépés: Az A lépésben kapott acetonitriles anyalúgot a következőképpen dolgozzuk fel: Az anyalúgot bepároljuk, a szirupszerű maradékot 50 ml kloroformmal elegyítjük, és a kloroformos elegyet 30 ml 30%-os vizes káliumjodid-oldattal mossuk. A kloroformos fázist magnéziumszulfát fölött szárítjuk, szűrjük, és a szűrletet bepároljuk. A szirupszerű maradékhoz 20 ml 80%-os vizes etanolt adunk, az oldatot fél órán át »visszafolyatás közben forraljuk, majd az elegyet éjszakán át hűtőszekrényben tároljuk. A kivált kristályokat leszűrjük. 0,52 g kristályos anyagot kapunk, amely csekély mennyiségű ß-izomer mellett főtömegében 5-fluor-3',5'-0-bisz(p-klór-benzoil)-2'-dezoxi-a-uridinből áll. A ß- és a-izomert kromatográfiás úton (adszorbens: szilikagél, futtatószer: 8 : 2 arányú kloroform : éter elegy) különíthetjük el egymástól. Rf = 0,56 (ß-izomer), illetve 0,48 (a-izomer). A kapott 5-fluor-3',5'-bisz(p-klór-benzoil)-2'-dezoxi-«i -uridint a 4. példa C lépésében ismertetett1

módon hidrolizálhatjuk. C) lépés: 14,5 ml abszolút metanol és 7,05 ml 0,4 n metanolos nátriummetoxid-oldat elegyében 0,57 g 5-fluor-3',5'-0--bisz(p-klor-benzoil)-2'-dezoxi-ß-uridint oldunk, és az 50 5—14. példa Az 1—4. példa A—C lépéseiben ismertetett módszerrel állítjuk elő az 1. táblázatban felsorolt (Iß) általános képletű vegyületeket. , < I. táblázat Példa R Hozam Op. c° Elemzési adatok szám. % tal. % száma R Hozam Op. c° C H N 5. hidrogén 67 163—164 47,36 47,5 5,30 5,41 12,27 12,20 6. n-propil-50 167,5 53,3 53,3 6,72 7,01 10,37 10,3