171306. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 2 -dezoxi-uridinek előállitására tiszta alfa és béta izomerek formájában.
7 171306 8 roljuk. Az így kapott sziruphoz 136 ml 80%-os vizes etanolt adunk, az elegyet fél órán át visszafolyatás közben forraljuk, majd lehűtjük, és néhány órán át 0 C°on állni hagyjuk. A kivált csapadékot kiszűrjük. 6 g 5-etil-3',5'-0-bisz(p-klor-benzoil)2'-dezoxi-ß-uridint kapunk; op.: 196—197 C°. C( lépés: 140,5 ml abszolút metanol és 67,8 ml 0,4 n metanolos nátriummetoxid-oldat elegyében 5 g, a B lépés szerint előállított 5-etil-3',5'-0-bisz(p-klor-benzoil)-2'-dezoxi-ß-uridint oldunk, és az oldatot éjszakán át szobahőmérsékleten állni hagyjuk. Az oldatot hidrogén-formájú Dowex 50 ioncserélő gyantával pH = 7 értékre semlegesítjük, majd a gyantát kiszűrjük és 3 X 20 ml vízzel, végül metanollal mossuk. A szűrletet egyesítjük a mosófolyadékkal, és az elegyet vákuumban bepároljuk. A maradékhoz 20 ml vizet adunk, és a kapott elegyet bepároljuk. Ez utóbbi műveletet még egyszer megismételjük. A kristályos maradékot 10 ml éterrel eldörzsöljük, és a szuszpenziót 2 órán át 0 C°-on állni hagyjuk. A kivált szilárd anyagot (2,8 g) kiszűrjük, 20 ml etilacetáttal elkeverjük, a szuszpenziót forrásig melegítjük, és a csapadék teljes feloldódásához szükséges mennyiségű metanolt adunk hozzá. A kapott oldatot éjszakán át hűtőszekrényben tároljuk, majd a kivált tűs kristályokat leszűrjük. 2,2 g (a p-klór-benzoil-vegyületre vonatkoztatva 91,6%) 5-etil-2'-dezoxi-ß-uridint kapunk; op.: 152—153 C°. Rf =0,28 (szilikagélen 95 : 5 arányú etilacetát : metanol eleggyel futtatva). Elemzési adatok: számított: C: 51,50%, H: 6,20%, N: 10,93%; talált: C: 51,49%, H: 6,6 %, N: 11,1 %. D) lépés: Az A lépésben kapott acetonitriles anyalúgot a következőképpen dolgozzuk fel: Az acetonitriles oldatot bepároljuk, a maradékhoz 100 ml kloroformot adunk, és az oldhatatlan részt kiszűrjük. A szűrletet 50 ml 30%-os vizes káliumjodidoldattal mossuk, vízmentes magnéziumszulfát fölött szárítjuk, a szárítószert kiszűrjük, és a szűrletet vákuumban bepároljuk. A maradékhoz 60 ml 80%-os vizes etanolt adunk, és az elegyet fél órán át visszafolyatás közben forraljuk. A kapott oldatot éjszakán át hűtőszekrényben tároljuk, majd a kivált kristályos anyagot kiszűrjük. 6,9 g, 165—180 C°-on olvadó terméket kapunk, amely főtömegében 5-etil-3',5'-0-bisz(p-klór-benzoil)-2'-dezoxi-a-uridinből áll. A csekély mennyiségű a-izomert kromatográfiás úton (adszorbens: szilikagél, futtatószer: 8 : 2 arányú kloroform: éter elegy) különíthetjük el. Rf = 0,67 (ß-izomer), illetve 0,55 (a-izomer). A kapott 5-etii-3',5'-0-bisz(p-klór-benzoil)-2'-dezoxi-a-uridint a 2. példa C lépésében leírt módon hidrolizálhatjuk. 3. példa 5-Tetradecil-2'-dezoxi-ß-uridin előállítása 5 A) lépés: Keverővel és visszafolyató hűtővel felszerelt, 250 mles háromnyakú gömblombikba 5,25 g (11,6 mmól) 2,4-0-bisz-(trimetil-szilil)-5-tetradecil-uracilt, 3,93 g 10 (9,15 mmól) 2-dezoxi-3,5-0-bisz(p-klor-benzoil)-a,ß-ribofuranozil-kloridot, 11,8 g molekulaszitát [4 Á pórusméretű termék, a Merck cég (Darmstadt) gyártmánya], 1,57 g higany(II)-bromidot és 73,5 ml, foszforpentoxidról desztillált acetonitrilt mérünk be. A reakció-15 elegyet nedvesség kizárása mellett 8 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd éjszakán át szobahőmérsékleten állni hagyjuk. A kivált 4-0-(trimetil-szilil)-5--tetradecil-3,5'-0-bisz(p-klor-benzoil)-2'-dezoxi-ß-uridint szűréssel elkülönítjük. 20 B) lépés: Az A lépésben kapott csapadékot 60 ml kloroformmal elkeverjük, az oldhatatlan részt kiszűrjük, majd a 25 kloroformos szűrletet 20—30 Hgmm nyomáson bepároljuk. A szirupszerű maradékot 50 ml 80%-os vizes etanollal elegyítjük, a reakcióelegyet fél órán át visszafolyatás közben forraljuk, majd 0 Cc -ra hűtjük. A kivált kristályokat leszűrjük. 2,1 g 5-tetradecil-3',5'-0-30 -bisz(p-klor-benzoil)-2'-dezoxi-ß-uridint kapunk; op.: 136—137 C°. C) lépés: 35 56,1 ml abszolút metanol és 27,68 ml 0,4 n metanolos nátriummetoxid-oldat elegyében 2,6 g, a B lépés szerint előállított 5-tetradecü-3',5'-0-bisz(p-klór-benzoii)-2'-dezoxi-ß-uridint oldunk, és a reakcióelegyet éjszakán át állni hagyjuk. Az elegyet hidrogén-formájú 40 Dowex 50 ioncserélő gyantával pH = 7-re semlegesítjük. A gyantát kiszűrjük, 3 X 20 ml vízzel és metanollal átmossuk, a szűrletet egyesítjük a mosófolyadékkal, és a kapott oldatot 30—40 Hgmm nyomáson bepároljuk. A maradékhoz 20 ml vizet adunk, és az oldatot ismét 45 bepároljuk. Ezt a műveletet még egyszer megismételjük. A kristályos maradékot 10 ml éterrel eldörzsöljük, és a szuszpenziót néhány órán át 0 C°-on tartjuk. A kivált terméket (2,0 g) 20 ml etanolban forrón oldjuk, az oldatot petroléterrel telítjük, és éjszakán át hűtőszekrény-50 ben tároljuk. A kivált kristályokat leszűrjük. 1,5 g (a p-klór-benzoil-vegyületre vonatkoztatva 98,6%) 5--tetradecil-2'-dezoxi-ß-uridint kapunk; op.: 137,5 C°. Rf=0,55 (szilikagélen 95:5 arányú etilacetát: metanol eleggyel futtatva). 55 Elemzési adatok: számított: C: 65,06%, H: 9,50%, N:6,6%; talált: C: 64,9 %, H: 9,9 %, N: 6,9%. 60 D) lépés: Az A lépésben kapott acetonitriles anyalúgot a következőképpen dolgozzuk fel: Az acetonitriles oldatot vákuumban bepároljuk, és a 65 maradékot 50 ml kloroformmal elkeverjük. Az old-4
