171306. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 2 -dezoxi-uridinek előállitására tiszta alfa és béta izomerek formájában.
5 171306 6 Az R helyén 3—20 szénatomos alkil-csoportot tartalmazó (Iß) általános képletű vegyületeket önmagukban ismert módszerekkel gyógyászati készítményekké alakíthatjuk. A gyógyászati készítmények orálisan vagy parenterálisan adagolható gyógyszerformák lehetnek, és a hatóanyag mellett szokásos gyógyszerészeti hordozó-, hígító- és/vagy segédanyagokat tartalmaznak. A találmány szerinti eljárást az oltalmi kör korlátozása nélkül az alábbi példákban részletesen ismertetjük. 1. példa 5-Metil-2'-dezoxi-ß-uridin előállítása A) lépés: Keverővel és visszafolyató hűtővel ellátott, 250 ml-es háromnyakú gömblombikba 5,0 g (18,49 mmól) 2,4-0--bisz(trimetil-szilil)-5-metil-uracilt, 6,26 g (14,57 mmól) 2-dezoxi-3,5-0-bisz(p-klor-benzoü)-a,ß-ribofuranozil-kloridot, 18,75 g molekulaszitát [4 Á pórusméretű termék, a Merck cég (Darmstadt, Német Szövetségi Köztársaság) gyártmánya], 2,5 g higany(II)-bromidot és 116 ml, foszforpentoxidról desztillált acetonitrilt mérünk be. A reakcióelegyet nedvesség kizárása közben 7 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd éjszakán át állni hagyjuk. A csapadékként kivált 4-0-trimetilszilil-5-metil-3',5'-0-bisz(p-klor-benzoü)-2'-dezoxi-ß-uridint szűréssel elkülönítjük. A fenti eljárásban higany(II)-bromid helyett katalizátorként azonos mennyiségű vas(III)-kloridot is felhasználhatunk; ebben az esetben azonban a csapadékot az előzőnél mintegy 20%-kal kisebb hozammal kapjuk. B) lépés: Az A lépésben kapott csapadékhoz 100 ml kloroformot adunk, és az oldhatatlan részt (a nem reagált Uracil-származékot és a szervetlen sót) kiszűrjük. A kloroformos oldatot 20—30 Hgmm nyomáson bepároljuk, majd a szirupszerű maradékhoz 100 ml 80%-os vizes etanolt adunk, és az oldatot fél órán át visszafolyatás közben forraljuk. A hűtés hatására kivált kristályos anyagot leszűrjük. 2,4 g 5-metil-3',5'-0-bisz(p-klór-benzoil)-2'-dezoxi-ß-uridint kapunk; op.: 194—196 C°. C) lépés: 58,6 ml abszolút metanol és 28,2 ml 0,4 n metanolos nátrium-metoxid oldat elegyében 2 g, a fenti módon előállított 5-metil-3',5'-0-bisz(p-klór-benzoil)-2'-dezoxi-ß-uridint oldunk fel, és a reakcióelegyet éjszakán át szobahőmérsékleten állni hagyjuk. Ezután a reakcióélegyhez 7-es pH-érték eléréséig hidrogén-formájú Dowex 50 ioncserélő gyantát adunk. A gyantát kiszűrjük, vízzel és metanollal 3—4-szer átmossuk, majd az egyesített szűrletet és mosófolyadékot vákuumban bepároljuk. A maradékhoz 20 ml vizet adunk, és a kapott elegyet bepároljuk. Ez utóbbi műveletet megismételjük. A kristályos maradékot 10 ml éterrel elkeverjük, és a kristályszuszpenziót 0 C°-ra hűtjük. A kristályokat kiszűrjük, és a kapott 1,1 g terméket 10 ml metanol és 30 ml etilacetát elegyében forrón oldjuk. A forró oldatot petroléterrel telítjük, és az oldatot éjszakán át hűtőszekrényben tároljuk. A kivált tisztított, kristályos terméket elkülönítjük. 1,05 g (a p-klór-benzoil-származékra 5 vonatkoztatva 91,2%) 5-metil-2'-dezoxi-ß-uridint kapunk; op.: 188 C°. Rf = 0,21 (szilikagélen 95 : 5 arányú etilacetát: metanol eleggyel futtatva). Elemzési adatok: számított: C: 49,58%, H: 5,83%, N: 11,5%; 10 talált: C:49,8%, H: 6,8 %, N: 11,6%. D) lépés: 15 Az A lépésben kapott acetonitriles anyalúgot a következőképpen dolgozzuk fel: Az acetonitriles oldatot bepároljuk, a szirupszerű maradékot 100 ml kloroformmal elkeverjük, az oldhatatlan részt kiszűrjük, majd a kloroformos szűrletet 50 ml 20 30%-os vizes káliumjodid-oldattal mossuk. A kloroformos fázist vízmentes magnéziumszulfát fölött szárítjuk, a szárítószert kiszűrjük, és a szűrletet 20—30 Hgmm nyomáson bepároljuk. A szirupszerű maradékhoz 50 ml 80%-os vizes etanolt adunk, és az elegyet 25 fél órán át visszafolyatás közben forraljuk. Az oldatot 0 C°-ra hűtjük, és a kivált kristályokat kiszűrjük. 2,1 g, 165—175 C°-on olvadó terméket kapunk, amely csekély mennyiségű 5-metil-3',5'-0-bisz(p-klór-benzoil)-2'-dezoxi-ß-uridin mellett főtömegében 5-metil-3',5'-30 -0-bisz(p-klór-benzoil)-2'-dezoxi-«-uridint tartalmaz. Az izomereket szilikagélen végzett kromatografálással (futtatószer: 8:2 arányú kloroform: éter elegy) különíthetjük el egymástól. Rf = 0,60 (ß-izomer), illetve 0,50 («-izomer). 35 Az így kapott 5-metil-3',5'-0-bisz(p-klór-benzoil)-2'-dezoxi-a-uridint az 1. példa C lépésében leírt módon hidrolizálhatjuk. 40 2. példa 5-Etil-2'-dezoxi-ß-uridin előállítása A) lépés: 45 Kovakővel és visszafolyató hűtővel felszerelt, 500 mles háromnyakú gömblombikba 8,9 g (31,1 mmól) 2,4-0-bisz(trimetil-szilil)-5-etil-uracilt, 11,6 g (27 mmól) 2-dezoxi-3,5-0-bisz(p-klor-benzoil)-a,ß-ribofuranozil-50 -kloridot, 33,6 g molekulaszitát [4Á pórusméretű anyag, a Merck cég (Darmstadt) gyártmánya], 4,48 g higany(II)-bromidot és 209,0 ml, foszforpentoxidról desztillált acetonitrilt mérünk be. A reakcióelegyet nedvesség kizárása közben 7 órán át szobahőmérsékleten keverjük, 55 majd éjszakán át szobahőmérsékleten állni hagyjuk. A kivált csapadékot, amely a 4-0-trimetilszilil-5-metil-3',5'-0-bisz(p-klór-benzoil)-2'-dezoxi-uridin ß-izomerje, szűréssel elkülönítjük. 60 B) lépés: Az A lépésben kapott csapadékot 100 ml kloroformmal elegyítjük, az oldhatatlan részt kiszűrjük, majd a 65 kloroformos oldatot 20—30 Hgmm nyomáson bepá-3
