171241. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új pirimidinszármazékok előállítására

19 171241 20 los sósavban oldjuk és 8 órán át visszafolyatással forraljuk. Az elegyet szárazra pároljuk, telített nátriumhidrógénkarbonát-oldattal meglúgosítjuk és éterrel extraháljuk. Az éteres fázisokat egyesítjük, nátriumszulfáton szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. Az éteres maradékot nagy vákuumban 180—200 C°-on frakcionálva desztillálva kapjuk a 2-metoxikarbonil-4-piperidino-5-n-butil-6-klór-piridint. (Hozam: 45%.) 17. példa 14 g (0,045 mól) 2-metoxikarbonil-4-piperidino-5-n-butil-6-klór-piridint 140 ml metanolban oldunk és 1,4 g palládium/szén katalizátor jelenlétében hidrogénezzük. A számított mennyiségű hidrogén felvétele után a katalizátort kiszűrjük és a szűrletet szárazra pároljuk. A még tapadó nedvességet toluollal távolítjuk el. A maradékot aceton—éter keverékéből átkristályosítjuk. így kapjuk a 2-metoxikarbonil-4-piperidino-5-n-butil-piridin-hidrokloridot. Op.: 123—125 C°. (Hozam: 36%.) 18. példa 25,0 g 2-acetoximetil-4-metoxi-5-n-butil-piridint 250 ml 6 n sósavban oldva 10 órán át visszafolyató hűtő alkalmazásával melegítünk. A reakciókeveréket vákuumban szárazra pároljuk, a maradékhoz 250 g jeget adunk, koncentrált vizes ammóniaoldattal meglúgosítjuk és éterrel extraháljuk. Az éteres fázisokat egyesítjük, nátriümszulfáton szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A maradékot golyóshűtővel 0,5 Hgmm nyomáson és 120 C°-on desztillálva kapjuk a 2-hidroximetil-4-metoxi-5-n-butil-piridint. A 2-hidroximetil-4-metoxi-5-n-butil-piridin metanolos oldatát éteres sósavval megsavanyítva, annak pH-értékét l-re beállítjuk, és az oldatot bepároljuk. A még tapadó vizet toluollal azeotrop ledesztilláljuk. Az így kapott maradékot acetonnal digeráljuk és a kristályos terméket leszűrjük. így kapjuk a 2-hidroximetil-4-metoxi-5-n-butil-piridin-hidrokloridot, amelynek olvadáspontja 136—137 C°. (Hozam: 58%.) A kiindulási anyagot a következőképpen állíthatjuk elő: 30 g (0,17 mól) 4-metoxi-5-n-butil-2-piridint 350 ml metilénkloridban oldunk és ezt az oldatot 11/2 óra alatt keverés közben kb. 25 C°-on 40 g (0,2 mól) m-klórperbénzoesav (kb. 85%-os) 400 ml metilénkloriddal készített oldatához csepegtetjük. Az oldat teljes hozzáadása után a reakciókeveréket 48 órán át kb. 25 C°-on keverjük. A feleslegben levő m-klórperbenzoesav eltávolítása céljából a keverékhez 250 ml vízben oldott 75 g vas(II)-szulfátot csepegtetünk. Az így kapott emulziót 30 percen át erélyesen keverjük. A metilénkloridos fázist elkülönítjük és egyszer vízzel, majd kétszer 500 ml 2 n nátriumkarbonát-oldattal és még egyszer vízzel mossuk. Ezután nátriumszulfáton szárítjuk, szűrjük és 35 C° fürdőhőmérsékleten vízsugárvákuumban bepároljuk, így kapjuk a 4-metoxi-5-n-butil-2-piridin-N-oxidot. (Hozam: 87%.) ; 19,5 g (0;I mól) 4-metoxi-5-n-butil-2-pikolin-N-oxid 100 ml toluollal készített oldatához 15 perc alatt keverés közben 20,4 g (0,2 mól) ecetsavanhidridet csepegtetünk: Ezután a reakciókeveréket 8 órán át visszafolyatással melegítjük, majd vákuumban szárazra pároljuk, 2 n vizes nátriumkarbonát-oldattal meglúgosítjuk és éterrel extraháljuk. Az éteres fázisokat egyesítjük, nátriumszulfáton szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A ma-5 radékot golyóshűtővel nagyvákuumban 120 C°-on desztillálva kapjuk a 2-acetoximetil-4-metoxi-5-n-butíl-piridint. (Hozam: 69%.) Í0 19. példa 7,3 g (0,03 mól) 2-karboxi-4-metoxi-5-n-butil-6-klór-piridint 112 g (1,5 mól) piperidinben oldva bombacsőben 12 órán át 140 C°-on hevítünk. Ezután a reakció-15 keveréket bepároljuk és a maradékot a még tapadó pi* peridintől toluollal megszabadítjuk. A terméket acetonból átkrístályosítva kapjuk a 2-karboxi-4-metoxi-5-n-butil-6-piperidino-piridin-hidrokloridot. Op.: 150—154 C°. (Hozam: 48%.) 20. példa 28,6 g (0,1 mól) 2-karboxi-4,6-diklór-5-n-butil-piri-25 din-káliumsót 200 g káliumhidroxid 400 ml metanollal készített telített oldatához adunk. A keveréket 36 órán át visszafolyatással melegítjük, majd lehűtés után a reakcióelegyet 6 ri sósavval megsavanyítjuk és metilénkloriddal extraháljuk. A metilénkloridos fázisokat egye-30 sítjük, nátriumszulfáton szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A maradékot benzol—petroléter keverékéből átkristályosítva kapjuk a 2-karboxi-4,6-dimetoxi-5-n-butil-piridint. Op.: 113—114 C°. (Hozam: 63%.) 21. példa 12,2 g (0,05 mól) 2-karboxi-4-klór-5-n-butil-6-metoxi-piridin 100 ml metanollal készített oldatához 50 ml 40 10 n metanolos sósavat adunk, és a reakciókeveréket 4 órán át visszafolyató hűtő alkalmazásával melegítjük. Ezután a keveréket szárazra pároljuk és a tapadó sósavat toluollal ledesztilláljuk. A maradékot éterből átkristályosítva kapjuk a 2-metoxikarbonil-4-klór-5-n-butil-6-4S -hidroxi-piridint. Op.: 135—136 C°. (Hozam: 57%.) 22. példa 50 Tabletták Összetétel 2-karboxi-4-metoxi-5-n-butil-piridin-hidroklorid 100 mg Tejcukor 58 mg 55 Kukoricakeményítő 75 mg Kolloid kovasav 8 mg '• Talkum 8 mg Magnéziumsztearát 1 mg 250 mg 60 Előállítás A 2-karboxi-4-metoxi-5-n-butil-piridin-hidrokloridot a tejcukorral, a kukoricakeményítő egy részével és a kolloid kovasavval elkeverjük és a keveréket szitán át-65 nyomjuk. A kukoricakeményítő egy további részét öt-10