171241. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új pirimidinszármazékok előállítására

171241 21 22 szőrös mennyiségű vízzel elcsirizesitjük és a porkeveréket ezzel a csirizzel összegyúrjuk, amíg gyengén plasztikus masszát kapunk. A plasztikus masszát kb. 3 mm lyukbőségű szitán átnyomjuk, szárítjuk és az így kapott száraz granulátumot még egyszer szitán átnyomjuk. Ezután a maradék kukoricakeményítőt, talkumot és magnéziumsztearátot hozzákeverjük, és ezt a keveréket 250 mg súlyú tablettákká (törési vájattal) préseljük. A tabletták 100 mg aktív vegyületet tartalmaznak. 23. példa Tabletták Összetétel 2-karboxi-4-metoxi-5-n-butil-piridin-kalciumsó , 300 mg Tejcukor 66 mg Kukoricakeményítő 100 mg Kolloid kovasav 16 mg Talkum 16 mg Magnéziumsztearát 2 mg 500 mg Előállítás A 2-karboxi-4-metoxi-5-n-butil-piridin-kalciumsót a tejcukorral, a kukoricakeményítő egy részével és a kolloid kovasavval elkeverjük, és a keveréket szitán átnyomjuk. A kukoricakeményítő egy további részét ötszörös mennyiségű vízzel vízfürdőn elcsirizesitjük, és a porkeveréket ezzel a csirizzel összegyúrjuk, amíg gyengén képlékeny masszát kapunk. A képlékeny masszát kb, 3 mm lyukbőségű szitán átnyomjuk, szárítjuk és az így kapott száraz granulátumot szitán még egyszer átnyomjuk. Ezután a maradék kukoricakeményítőt, talkumot és magnéziumsztearátot hozzákeverjük, és ezt a keveréket 500 mg súlyú tablettákká (törési vájattal) préseljük, amelyek 300 mg aktív vegyületet tartalmaznak. 24. példa 200 mg a-metildopát és 300 mg 2-karboxi-4-metoxi-5-n-butil-piridin-kalciumsót tartalmazó tablettákat állítunk elő: Összetétel oc-metildopa 200 mg 2-karboxi-4-metoxi-5-i i-butil-piridin-kalciumsó 300 mg Tejcukor 41 mg Búzakeményítő 75 mg Kolloid kovasav 16 mg Talkum 16 mg Magnéziumsztearát 2 mg 650 mg Előállítás Az a-metildopát és a 2-karboxi-4-metoxi-5-n-butil-piridin-kalciumsót a tejcukorral, a búzakeményítő egy részével és a kolloid kovasavval elkeverjük, és a keveréket szitán átnyomjuk. A búzakeményítő egy további részét ötszörös mennyiségű vízzel vízfürdőn elcsirizesitjük, és a porkeveréket ezzel a csirizzel összegyúrjuk, amíg gyengén képlékeny massza képződik. A képlékeny masszát kb. 3 mm lyukbőségű szitán átnyomjuk, szárítjuk és a száraz granulátumot szitán még egyszer átnyomjuk. Ezután a maradék búzakeményítőt, talkumot és magnéziumsztearátot hozzákeverjük, és az így kapott keveréket 650 mg súlyú tablettákká (törési vájattal) préseljük. 25. példa 28,6 g (0,1 mól) 2-karboxi-4,6-diklór-5-n-butil-piridinhez 300 ml 5 n metánokra sósavat adunk és 8 órán át visszafolyató hűtő alkalmazásával forraljuk. Ezután a reakciókeveréket szárazra pároljuk, és a még tapadó sósavat toluollal ledesztilláljuk. A maradékot 2 n nátriumkarbonát-oldattal meglúgósítjuk és éterrel extraháljuk. Az éteres fázisokat egyesítjük, nátriumszulfáton szárítjuk és bepároljuk. A maradékot 140—160 C°-on 0,3 Hgmm nyomáson golyóshűtővel desztillálva kapjuk a 2-metoxikarbQnil-4,6-diklór-5-n-butil-piridint, (Hozam: 73%.) 26. példa . :,_• 13,1 g (0,05 mól) 2-metoxikarbonil-4,6-diklór-5-n-butil-piridint 100 g folyékony ammóniában autoklávban 20 órán át 180 C°-on melegítünk. Ezután a reakciókeveréket bepároljuk, a maradékot kétszer 150 ml etilacetáttal kiforraljuk és minden esetben forrpn szűrjük. Az egyesített etilacetátos extraktumokat kb. 50 mltérfogatra betöményítjük és éterrel elegyítjük. így a 2-karbamoil-4-amino-5-n-butil-6-klórpiridin és 2-karbamoil-4-klór-5-n-butil-6-amino-piridin izomer keveréke kristályosodik ki. Op.: 160—180 C°. (Hozam: 60%.) 27. példa A 2-karbamoil-4-amino-5-n-butil-6-klórpiridin és 2--karbarnoil-4-klór-5-n-butil-6-aminopiridin izomer, keverék 11,4 g (0,05 mól) mennyiségét 120 ml vízmentes metanolban oldjuk, és 1,5 g palládium/szén katalizátor jelenlétében hidrogénezzük. A számított mennyiségű hidrogén felvétele után a katalizátort kiszűrjük, és a szűrletet szárazra pároljuk. A maradékot 2 n nátriumkarbonát-oldattal meglúgósítjuk és éterrel extraháljuk. A kristályos terméket, amely sem nátriumkarbonát-oldatban, sem pedig éterben nein oldódik, leszívatjuk és vízzel mossuk. A fehér színű kristályokat 20 órán át 70 C°-on nagyvákuumban szárítjuk. így kapjuk a 2--karbamoil-4-arriinö-5-n-butil-piridint, amelynek olvadáspontja 186—190 G°. (Hozam: 21%.) . Az éteres extraktumokat egyesítjük, nátriurnszulfáton szárítjuk és bepároljuk. A maradékot éterből átkristályosítva kapjuk a 2-karbamoü-5-n-butil-6-aminopiridint, amelynek olvadáspontja 103—105 G°. (Hozam: 10%.) 28..példa. ,v

. 19 g (0,1 mól) 2-ciano-4-metoxi-5-n-butil-piridint 100 ml etanollal és 100 ml 2 n nátriumhidroxid-oldattal \5 óra hosszat visszafolyató hűtő alatt melegítünk. Az 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 .11