171236. lajstromszámú szabadalom • Eljárás arilpropionsavak előállítására
11 171236 12 pilidén-2,3-dihidroxi-1,4-biszdifenilfoszfino-butánt ekvivalens mennyiségű (-)-2,3-bisz(difenilfoszfinometil)-l,4-dioxaspiro[4,4]npnánnal helyettesítjük, amit a következőképpen állítunk elő: a) L-( + )-dietil-tartarátot ciklopentanonnal reagáltatunk benzolban p-toluolszulfonsav jelenlétében, így 2,3-dietoxi-karbonil-l,4-dioxaspiro[4,4]nonánt kapunk, amelynek forráspontja 154—158 C°/6,0 mm, b) ezt a terméket lítiumalumíniumhidriddel redukáljuk, így (-)-2,3-0-ciklopentilidén-L-treitet kapunk, amelynek forráspontja 124—130 C°/0,2 mm, c) ezt a terméket (-)-l,4-ditozil-2,3-0-ciklopentilidén-L-treitté alakítjuk, amelynek olvadáspontja 109— 115,5 Cc p-toluolszulfonilkloriddal piridinben reagáltatva, és d) ezt a terméket káliummal és difenilfoszfinnal kezeljük tetrahidrofuránban, és így kapjuk a kívánt vegyületet, amelynek olvadáspontja 93—95 C°. Kitermelés 36%. Az előállított 2-(2-fluor-4-bifenUil)-propionsav olvadáspontja 102—105 C°, optikai forgatóképessége [<xg°= +36,0°, ami a termékben 90% (+) izomert jelent. 39^40. példa A 4. példa szerint járunk el, de az a-metilbenzilamint di-n-propilaminnal, illetve izopropilaminnal helyettesítjük. Az így kapott 2-(2-fluör-4-bifenilil)-propionsav olvadáspontja 101—104,5 C°, [oe]g= +37,0°, ami 91% ( +) izomertjelent a termékben, ill. olvadáspontja 102—104 C° és [a]g = +36,0°, ami 90% ( +) izomert jelent a termékben. Kitermelés 59, illetve 72%. 41. példa 14 mg fi.-diklór-diciklookta-l,5-dion-diródium, 30 mg (-)-2,3-0-izopropilidén-2,3-dihidroxi-l,4-biszdifenilfoszfino-bután és 5 ml izopropanol keverékén, amit előzőleg fél órán át nitrogénnel gázmentesítettünk, nitrogént buborékoltatunk át, majd a palackot légtelenítjük, és hidrogénnel hatszor átöblítjük. A reakciókeveréket 20 percig hidrogénatmoszférában keverjük, majd a 2. példa szerinti 0,5 g 2-(2-fluor-4-bifenilil)-akrilsavat és 22 mg (-)-a-metilbenzilamint 20 ml izopropanolban, amit előzőleg nitrogénnel gázmentesítettünk, a palackot fedő gumisapkán át fecskendővel beadjuk. Az elegyet további 20 órán át keverjük, amíg a szükséges mennyiségű hidrogént felveszi. Az oldatot csökkentett nyomáson bepároljuk, a maradékot éterrel izoláljuk, és az éteres oldatot vizes káliumkarbonát-oldattal extraháljuk. Az extraktumot éterrel mossuk és megsávanyítjuk, a csapadékot éterrel extraháljuk, az extraktumot vízzel mossuk, szárítjuk, és szárazra pároljuk. A maradékot forró könnyűbenzinben (fp.: 60—80 C°) feloldjuk. Ezt az oldatot aktív szénnel kezeljük, szűrjük, és a palackot hideg folyóvíz alá tartva gyorsan szobahőmérsékletre hűtjük. Ekkor csaknem tiszta (+ ) termék válik ki, ha a palackot üvegbottal vakarjuk. Az így kapott gyorsan kristályosodó terméket elkülönítjük és szárítjuk. [a]fj = +43,2°, ami 98% ( +) izomert jelent a termékben. Op.: 105—107 C°. Kitermelés 40%. 42. példa 5,2 g (0,02 mól) 1. példa szerinti terméket 50 ml ipari denaturált szeszben 2,0 ml denaturált szeszben 5 levő 2,4 g (0,02 mól) (-)-a-metilbenzilaminnal kezelünk. Az oldatot 25 C°-on 2 órán át állni hagyjuk, és a kivált színtelen kristályokat elkülönítjük. Ezt a terméket denaturált szeszből még kétszer átkristályosítjuk. A terméket elkülönítjük, hígított kénsavval megsava-10 nyitjuk, és a szabad savat éterrel extraháljuk. Az extraktumot vízzel mossuk, szárítjuk, és szárazra pároljuk, így kapjuk a ( + )-2-(2-fluor-4-bifenilil)-2-hidroxi-propionsavat, [a]g" = + 40,0°, op.: 150—152 C°. Kitermelés 48%. 15 A fenti átkristályosítások anyalúgjait szárazra pároljuk, és a maradékot hígított kénsavval megsavanyítjuk. A savat éterrel extraháljuk, az extraktumot vízzel mossuk, szárítjuk, szárazra pároljuk, és a maradékot ekvivalens mennyiségű ( + )-<x-metilbenzilaminnal kezeljük 20 denaturált szeszben. A terméket kristályosodni hagyjuk, és denaturált szeszből átkristályosítjuk. Ezt a terméket megsavanyítjuk, és a szabad savat a fent leírt módon extraháljuk és tisztítjuk. így (-)-2-(2-fluor-4--bifenilil)-2-hidroxi-propionsavat kapunk, [a]^ = 25 = —39,5°, op.: 149—151 C°. Kitermelés 42%. 43. példa 30 5 g, 1. példa szerinti terméket 50 ml ecetsavanhidridhez adunk, és a keveréket 2 órán át gőzfürdőn melegítjük, ekkor a sav teljesen feloldódik. Ezután a keveréket lehűtjük, és 200 ml vízbe öntjük. A vizes keveréket 2 órán át állni hagyjuk, és a kivált terméket éter és pet-35 roléter (fp.: 62—68 C°) keverékéből átkristályosítjuk, így 2-acetoxi-2-(2-fluor-4-bifenihl)-propionsavat kapunk, amelynek olvadáspontja 141—142 C°. Kitermelés 92%. 40 44—45. példa 1 g, 42. példa szerinti (+ )-2-(2-fluor-4-bifenilil)-2--hidroxi-propionsavat 10 g ecetsavanhidridhez adunk, 45 és a keveréket szobahőmérsékleten éjszakán át keverjük. Ezután a keveréket 40 ml vízhez adjuk, és 2 órán át állni hagyjuk. A terméket elkülönítjük, és éter és petroléter (fp.: 62—68 C°) keverékéből átkristályosítjuk, így (-)-2-acetoxi-2-(2-fluor-4-bifenilil)-propionsa-50 vat kapunk, op.: 125—127 C° és [a]TM =—33,0°. (-)-2-(2-fluor-4-bifenihl)-2-hidroxi-propionsavból kiindulva és a fenti módon eljárva ( + )-2-acetoxi-2-(2--fluor-4-bifenilii)-propionsavat kapunk. Op.: 125— 127 C° és [a&° = + 32,0°. 55 46. példa A 44. példa szerinti terméket jégecetben, 10%-os 60 palládium/szén katalizátor jelenlétében 25 C°-on 17 órán át hidrogénezzük. A katalizátort kiszűrjük, és a szűrletet bepároljuk, és preparatív vékonyrétegkromatográfiának alávetjük, az eluálást éter-petroléter (fp.: 62—68 C°) 5 :95% arányú keverékével végezve. így 65 2-(2-fluor-4-bifenilil)-propionsavat kapunk, amelynek 6
