171232. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 7-[(2-aminometil-fenil)-acetamido]-3-tiadiazolil-tiometil-cef-3-em-4-karbonsav-vegyületek előállítására
171232 15 16 Elemanalízis C5 H 7 N 3 0 2 S-re számított: C =34,63; H =4,07; N =24,26%; mért: C =35,16; H =4,35; N =24,38%. A 2-hidroximetil-5-merkapto-l,3,4-tiadiazol előállítása Goerdler és munkatársai eljárását ismételjük meg oly módon, hogy 320 ml 48%-os hidrogénbromid és 0,1 g rézpor elegyéhez 34,6 g (0,2 mól) 2-acetoximetü-5--amino-l,3,4-tiadiazolt és 64 g (0,9 mól) nátriumnitritet adunk. A brómvegyületet 25 ml vízben 7,6 g (0,1 mól) tiokarbamiddal és 11,2 g káliumhidroxiddal reagáltatjuk. 6 n Jiidrogénklorid oldattal savanyítjuk a reakcióelegyet és etilacetáttal extraháljuk a merkaptánt, majd 17 g kálium-2-etilhexanoáttal reagáltatjuk. Elkülönítjük a káliumsót, etilacetáttal mossuk és szárítjuk, amiután 12,2 g súlyú terméket kapunk. Aceton és víz elegyéből kikristályosítjuk a sót, amikor 7,6 g, 130 C° és 131 C° közötti hőmérsékleten olvadó kristályos kálium-2-hidroximetil-5-merkapto-l,3,4-tiadiazolt kapunk. Elemanalízis C3 H3K 2 N 2 SO.H 2 0-ra számított: C = 17,64; H =2,46; N = 13,70%; mért: C =17,81; H =2,43; N = 13,66%. Az előállított vegyület szerkezetét infravörös abszorpciós és mágneses magrezonancia spektrumával bizonyítjuk. A 7-amino-3-[2-(5-hidroximetil-l,3,4-tiadiazolil)-tiometil]-3-cefém-4-karboasav előállítása A nem szubsztituált tiadiazol előállítása kapcsán ismertetett eljárást ismételjük meg oly módon, hogy 2,25 g (0,012 mól) merkaptánt, 3,3 g (0,012 mól) 7-amino-cefalosporánsavat és 1 g (0,012 mól) nátriumhidrogénkarbonátot reagáltatunk 100 ml 1 mólos foszfátpufferban, amikor 3,15 g sárgásbarna színű szilárd halmazállapotú, 170 C° és 175 C° közötti hőmérsékleten bomlás közben olvadó 7-amino-3-[2-(5-hidroximetil-1,3,4-tiadiazolil)-tiometil]-3-cefém-4-karbonsavat kapunk. Az előállított vegyület szerkezetét infravörös abszorpciós és mágneses magrezonancia spektrumával bizonyítjuk. A következőkben a találmány szerinti eljárást további példákkal szemléltetjük. A példák a találmány oltalmi körét nem szűkítik. A Skellysolve B egy 60—68 C° hőmérsékleten forró, gyakorlatilag n-hexánból álló petroléter frakció. Az IR—120 jelű gyanta, másnéven az Amberlite IR—120 gyanta egy erős, szulfonsavcsoportokat tartalmazó kationcserélő. Az Amberlite ÍR—120 polisztirolszulfonsav típusú, széleskörűen használt kationcserélő gyanta; egy olyan szulfonált polisztirol, amely divinilbenzol keresztkötéseket tartalmaz (lásd Kunin, Ion Exchange Resins, második kiadás, 1958, John Wiley and Sons, Inc; 84—87. oldal). 14. példa A XV képletű 7-(2-aminometil-fenil-acetamido)-3--[2-(l,3,4-tiadiazolil)-tiometil]-3-cefém-4-karbonsav előállítása 94 ml tetrahidrofuránhoz 4,8 g (0,015 mól) nátrium-2-N-(l-karbetoxi-propén-2-il)-aminometil-fenilacetátot és 5 csepp, N,N-dimetil-benzilamint adunk, majd —40 C° hőmérsékleten, erőteljes keverés közben 2,1 g (0,0156 mól) klórhangyasavas-izobutilésztert adunk a reakcióelegyhez. 5 percen át keverjük a reakcióelegyet, majd 53 ml, 3 C° hőmérsékletű, 3,8 g (0,01 mól) 7-ami-5 no-3-[2-(l,3,4-tiadiazolil)-tiometií]-3-cefém-4-karbonsavat és 2,9 ml N-metil-morfolint tartalmazó vízhez öntjük. 2 órán át keverjük a kapott elegyet, majd a tetrahidrofurán eltávolítására 30 C° hőmérsékleten és 15 Hgmm nyomáson desztilláljuk. Tömény hidrogén-10 kloriddal 6,5-re állítjuk be az oldat pH-ját, majd 3 órán át 5 C° hőmérsékleten hagyjuk állni. A kivált cefalosporint összegyűjtjük, amikor 2,3 g, > 140 C° hőmérsékleten, bomlás közben olvadó terméket kapunk. Elemanalízis C19 H 19 N 5 0 5 S 3 . H 2 0-ra 15 számított: C =44,64; H =4,14; N =13,69%; mért: C =44,81; H =4,31; N = 13,46%. Az előállított vegyület szerkezetét infravörös abszorpciós és mágneses magrezonancia spektrumával bizonyítjuk. 20 15. példa A XVI képleten bemutatott 7-[(2-N-szalicilidén-aminometil-fenii)-acetamido]-3-[2-(l,3,4-tiadiazolii)-tiome-25 til]-3-cefém-4-karbonsav káliumsójának előállítása 15 ml metanolhoz 1 g (0,02 mól), az előző példa szerinti eljárással előállított megfelelő cefalosporánsavat adunk, majd 280 mg (0,023 mól) szalicilaldehiddel és 200 mg (0,020 mól) trietilaminnal egészítjük ki a re-30 akcióelegyet. Gőzfürdőn 50 C° hőmérsékletre melegítjük fel az elegyet, majd szűrjük és 360 mg kálium-2--etilhexanoátot adunk hozzá. 30 C° hőmérsékleten, körülbelül 15 percen át tartó desztillációval eltávolítjuk a metanol felét és összegyűjtjük a kivált káliumsót. 35 így 650 mg, 145 C° hőmérsékleten bomlás közben olvadó terméket kapunk. Elemanalízis C26 H 24 KN 5 0 5 S 3 . H 2 0-ra számított: C = 48,96; H = 3,79; N = 10,98%; mért: C =48,99; H =4,04; N = 10,55%. 40 Az előállított vegyület szerkezetét infravörös abszorpciós és mágneses magrezonancia spektrumával bizonyítjuk. 16. példa 45 A XVII képleten bemutatott szerkezetű 7-(2-aminometil-fenil-acetamido)-3-[2-hidroximetil-l,3,4-tiadiazolil)-tiometil]-3-cefém-4-karbonsav előállítása A 14. példában a nem szubsztituált 1,3,4-tiadiazol-50 -cefalosporin előállítása kapcsán ismertetett eljárást ismételjük meg. 71 ml tetrahidrofuránhoz 3,6 g (0,012 mól) enamint, 1,6 g (0,012 mól) klórhangyasav-izobutilésztert és 0,4 ml dimetil-benzilamint adunk, majd a —40 C° 55 hőmérsékletű elegyet 41 ml, 0 C° hőmérsékletű és 2,9 g (0,1 mól) amino-cefalosporánsavat, továbbá 2,3 ml N-metil-morfolint tartalmazó vízhez adjuk. A reakció lezajlása után 1,6 g, > 140 C° hőmérsékleten bomlás közben olvadó terméket kapunk. 60 Elemanalízis C20 H 21 N 5 O 5 S 3 .H 2 O-ra számított: C =45,69; H =4,40; N = 13,32%; mért: C =45,34; H =4,30; N = 12,91%. Az előállított vegyület szerkezeiét infravörös abszorpciós és mágneses magrezonancia spektrumával bi-65 zonyítjuk. 8
