171232. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 7-[(2-aminometil-fenil)-acetamido]-3-tiadiazolil-tiometil-cef-3-em-4-karbonsav-vegyületek előállítására
13 171232 14 Az előállított vegyület szerkezetét infravörös abszorpciós és mágneses magrezonancia spektrumával bizonyítjuk. A XIII képletű 7-amino-3-[2-(l,3,4-tiadiazolil)-tio-5 metil]-3-cefém-4-karbonsav előállítása. ránnal mossuk. Egyesítjük a szűrletet és a mosófolyadékot, majd 50 C° alatti hőmérsékleten, csökkentett nyomáson töményítjük, és az így kapott viszkózus sárga színű olajos desztillációs maradékhoz 150 ml n-hexánt adunk. így sárga színű tűkristályos termékként 34,9 g (kitermelés 94%), 76—77 C° hőmérsékleten olvadó o-terc-butoxi-karbonil-aminometil-fenilecetsav-2,4-dinitrofenilésztert kapunk. Az előállított vegyület infravörös abszorpciós spektrumában (KBr) a 3340, 1785, 1586, 1610, 1540, 1530, 1500 és 1340 cm^1 hullámhosszakon látszik elnyelési maximum. Elemanalízis C2oH21 N 3 0 8 -ra számított: C = 55,68; H = 4,91; N = 9,74%; mért: C =55,70; H =5,05; N =9,93%. Az o-terc-butoxi-karbonil-aminometil-fenilecetsavat gyakorlatilag 100%-os kitermeléssel előállíthatjuk terc-butoxi-karbonil-azidból, és az aminosavból oly módon, hogy bázisként trietilamint használunk. A BOC-aminosav a trietilamin (oldószerként metilénkloridot használunk) vagy a piridin (az oldószer benzol) jelenlétében tionilkloriddal reagál, amikor a BOC-aminoacilklorid keletkezik, ez utóbbi vegyületet közvetlenül reagáltathatjuk a XII általános képletű vegyülettel, ahol R az előzőekben megadott jelentésű, mégpedig trietilamin jelenlétében, metilénkloriddal készült reakcióelegyben. A védőcsoport hasítására ezután hideg trifluorecetsavval reagáltatjuk a terméket. 12. példa A 7-amino-3-[-2(l,3,4-tiadizolil)-tiometil]-3-cefém-4-karbonsav előállítása A 2-merkapto-l,3,4-tiadiazol előállítása Goerdeler, Ohm és Tegtmeyer [Berichte, 89, 1534 (1956)] által kidolgozott eljárást ismételjük meg. Eszerint 160 ml 48%-os hidrogénbromidban 100 mg rézport szuszpendálunk, majd —7 C° hőmérsékleten lassan és váltakozva, 30 perc alatt, kis adagokban 13,6 g (0,1 mól) 2-amino-l,3,4-tiadiazolt (Eastnan) és 32 g nátriumnitritet adunk hozzá. 90 percen át 0 C° hőmérsékleten, majd 60 percen át szobahőmérsékleten keverjük a reakcióelegyet. Ezután 50%-os káliumhidroxiddal 9,5-re állítjuk be az elegy pH-ját. Szűrés után 6 órán át éterrel extraháljuk a szűrletet. 25 C° hőmérsékleten desztillációval eltávolítjuk az étert, a szilárd halmazállapotú desztillációs maradékot 40 ml etilalkoholban oldjuk, az oldathoz 5 g tiokarbamidot adunk. 90 percen át visszacsepegő hűtő alkalmazása mellett forraljuk a reakcióelegyet. Ezután 4,5 g, 65 ml vízben oldott káliumhidroxidot adunk hozzá, majd további 90 percen át folytatjuk a visszacsepegő hűtő alkalmazása mellett való forralást. 16 Hgmm nyomáson és 32 C° hőmérsékleten kivitelezett desztillációval eltávolítjuk az alkoholt, a vizes desztillációs maradék pH-ját tömény hidrogénkloriddal 3,5-re állítjuk be. 2 órán át jégfürdőben hűtjük az elegyet, amikor sárga színű, 125 C° és 127 C° közötti hőmérsékleten olvadó kristályos termékként 3,5 g 2-merkapto-l,3,4-tiadiazolt kapunk. 200 ml 0,1 mólos foszfátpufferban (pH 6,5) 8,1 g (0,03 mól) 7-aminocefalosporánsavat és 3,5 g (0,03 mól) 2-merkapto-l,3,4-tiadiazolt szuszpendálunk, majd 10 keverés közben 5,4 g (0,064 mól) nátriumhidrogénkarbonátot adunk a szuszpenzióhoz. 55 C° hőmérsékleten nitrogénatmoszféra alatt keverjük a szuszpenziót, amikor szilárd halmazállapotú anyagok oldódnak. 3 órán át folytatjuk a keverést, majd 5 C° hőmérsékletre hűtjük 15 az oldatot és pH-ját jégecettel 5-re állítjuk be. 2 órán át állni hagyjuk a reakcióelegyet, amiután elkülönítjük a 9 g súlyú terméket, a 140 C°-nál magasabb hőmérsékleten lassú bomlás közben olvadó 7-amino-3-[2-(l,3,4--tiadiazolil)-tiometil]-3-cefém-4-karbonsavat. 20 Az előállított vegyület szerkezetét infravörös abszorpciós és mágneses magrezonancia spektrumával bizonyítjuk. 13. példa 25 A XIV képletű 7-amino-3-[2-(5-hidroximetil-l,3,4--tiadiazolil)-tiometil]-3-cefém-4-karbonsav előállítása Az 1-hidroxi-acetil-tioszemikarbazid előállítása 30 18,2 g (0,2 mól) tioszemikarbazidot és 30,4 (0,4 mól) glikolsavat elegyítünk és erőteljes keverés közben 2 órán át 80—90 C°-on tartjuk az elegyet. Szobahőmérsékletre hűtjük a reakcióelegyet és hideg, vízmentes 35 alkohollal mossuk. Összegyűjtjük a szilárd halmazállapotú terméket, amikor levegőn való szárítás után 40 g súlyú terméket kapunk. 100 ml 50%-os, forró alkoholból kikristályosítjuk az anyagot, amikor 23 g, 189 C° és 190 C° közötti hőmérsékleten olvadó kristályos 40 1-hidroxi-acetil-tioszemikarbazidot kapunk. Elemanalízis C3 H 7 N 3 OS-ra számított: C =24,18; H =4,74; N =28,21; S = = 21,51%; mért: C =24,08; H =4,50; N =27,67; S = 45 =21,35%. Az előállított vegyület szerkezetét infravörös abszorpciós és mágneses magrezonancia spektrumával bizonyítjuk. 50 A 2-acetoximetil-5-amino-l,3,4-tiadiazol előállítása 22,4 g (0,15 mól) 1-hidroxi-acetil-tioszemikarbazidot és 60 ml acetilkloridot elegyítünk, és 2 órán át szobahőmérsékleten keverjük a reakcióelegyet, majd 40 C° 55 hőmérsékletre melegítjük, amiután addig tartjuk ezen a hőmérsékleten, míg a szilárd halmazállapotú anyag feloldódik (körülbelül 2 óra). 40 C° hőmérsékleten, csökkentett nyomáson 15 perc alatt eltávolítjuk az acetilkloridot, a desztillációs maradékhoz 100 ml jeges 60 vizet keverünk. 10%-os káliumhidroxid oldattal 9,2-re állítjuk be az elegy pH-ját, a kivált terméket elkülönítjük. Vízmentes alkoholból a nyersterméket kikristályosítva, levegőn való szárítás után 6 g kristályos, 191 C° és 192 C° közötti hőmérsékleten olvadó 2-ace-65 toximetil-5-amino-l,3,4-tiadiazolt kapunk. 15 20 25 30 35 40 60 7
