171232. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 7-[(2-aminometil-fenil)-acetamido]-3-tiadiazolil-tiometil-cef-3-em-4-karbonsav-vegyületek előállítására
171232 9 10 majd 45 perc alatt 25 C° hőmérsékletre melegítjük. Ezalatt az idő alatt a szilárd halmazállapotú termék feloldódik, majd egy új termék válik ki az oldatból. További 3 órán át 25 C° hőmérsékleten keverjük a szuszpenziót, majd erőteljes keverés közben 31,6 liter, 0 C° és 5 C° közötti hőmérsékletű vízhez öntjük. A reakciót vékonyrétegkromatográfiával kísérjük figyelemmel. A kifejlesztést 8 rész benzolból és 2 rész ecetsavból készült eleggyel végezve a laktam Rf -értéke 0,36, míg az oximé 0,64. A foltokat 0,05%-os káliumpermanganát permettel hívjuk elő. Az oximnak megfelelő folt esetenként nem látszik, néha azonban egész világosan megfigyelhető. A következő mosásokat 20 C° és 25 C° közötti hőmérsékleten végezzük. Elkülönítjük a fázisokat és a kloroformos oldatot 15,8 liter vízzel mossuk. Egyesítjük a vizes frakciókat és extraktumot, és 15,8 liter kloroformot adunk hozzá. A kloroformos frakciókhoz, egyesítés után 15,8 liter vizet adunk, majd 10%-os nátriumhidroxid oldattal 7,0-re állítjuk be az elegy pH-ját. A pH beállítására körülbelül 680 ml nátriumhidroxid oldatra van szükség, a megfelelő pH-érték lassan áll be. (Ez a lúgos mosás fontos lépés a melléktermékek keletkezésében közrejátszó kátrány eltávolítása szempontjából.) A titrálás 1—2 órát vesz igénybe. Elkülönítjük a fázisokat, a kloroformos oldatot 15,8 liter vízzel mossuk. Egyesítjük a vizes oldatokat, 9,2 liter kloroformmal mossuk, majd egyesítjük a kloroformos frakciókat. Ezután 1000 g aktív szenet (Darco KB) adunk az oldathoz, 25 C° hőmérsékleten, 15—30 percen át keverjük a szuszpenziót. Dicalite diatomaföldből készült szűrőágyon át szűrjük a szuszpenziót, a szűrési maradékot kloroformmal mossuk. Csökkentett nyomáson kivitelezett desztiUációval töményítjük a szűrletet, amikor desztillációs maradékként megkapjuk a száraz, szilárd halmazállapotú a-aminometil-fenilecetsav-laktámot.A nyers laktámra számított kitermelés közel 100%. A termék sárga színű, kristályos anyag. Abban az esetben, ha a melléktermékeket nem távolítottuk el mosással, a termék sötét színű lesz. Az anyagot, miután a vizes szuszpenzió pH-ját először állítottuk be 7,0-re, forró vízből vagy toluol és heptán elegyéből kikristályosíthatjuk. A továbbiakban a következő anyagokat használjuk: körülbelül 1000 g (körülbelül 6,78 mól) nyers, 1000 g 2-indanon-oximból előállított o-aminometil-fenilecetsav-laktám, 8,0 liter tömény hidrogénklorid, 100 g Darco KB aktív szén, 6,0 liter metilénklorid, metilizobutil-keton szükség szerint és 6 n ammóniumhidroxid szükség szerint. A következők szerint járunk el: Az oxim átalakítása után kapott, 1000 g súlyú nyers laktámhoz 8,0 liter tömény hidrogénkloridot adunk. 3 órán át keverés közben, óvatosan, visszacsepegő hűtő alkalmazása mellett forraljuk a reakcióelegyet. A melegítés közben, ahogy a fölös hidrogénklorid távozik, jelentős mennyiségű hab keletkezik. A hab betöltheti az egész készüléket. A habzást szilikon alapú habzásgátlóval csökkenthetjük. Amiután a kezdeti habzás megszűnik, a visszacsepegő hűtő alkalmazása melletti melegítés nehézség nélkül folytatható. 40 C° és 50 C° közötti hőmérsékletre hűtjük a söíét színű szuszpenziót és miközben folytatjuk a keverést, 100 g Darco KB aktív szenet adunk hozzá. 15—20 percen át folytatjuk a keverést, majd Dicalite szűrési segédanyagon át szűrjük a szuszpenziót. A szűrési maradékot 4 liter forró vízzel mossuk. 5 6,0 liter (fél térfogat) metilénkloriddal mossuk az átlátszó, sárga színű szűrletét, majd elkülönítjük a metilénkloridot. Ezt a nem reagált laktam visszanyerésére megőrizzük. Csökkentett nyomáson desztilláljuk a vizes oldatot, 10 amikor szilárd halmazállapotú desztillációs maradékként o-aminometil-fenilecetsav-hidrogénkloridot kapunk. Ehhez metilizobutil-ketont adunk, és csökkentett nyomáson addig folytatjuk a desztillációt és a metilizobutil-keton adagolását, míg a szilárd halmazállapotú 15 termékből az összes víz eltávozik. A víz eltávolítása után a metilizobutil-keton teljes eltávolítására folytatjuk a csökkentett nyomáson kivitelezett desztillációt. (A metilizobutil-ketonnal kivitelezett desztiUációval nemcsak a víz, de a fölös hidrogén-20 klorid is eltávolítható.) 3,9 liter vízben oldjuk a szilárd halmazállapotú terméket, az oldathoz 650 ml metilizobutil-ketont adunk. Miközben 20 C° és 25 C° közötti hőmérsékleten keverjük az elegyet, 6 n ammóniumhidroxid oldattal 5,0-re 25 állítjuk be a pH-ját. Az o-aminometil-fenilecetsav ikerionos sója 3,5 pH-érték elérésekor kezd kikristályosodni. Keverés közben, 1 órán át 0 C° és 5 C° közötti hőmérsékleten tartjuk az ikerionos só szuszpenzióját. Ez-30 után szűrjük, a szűrési maradékot óvatosan előbb 1000 ml jéghideg vízzel, majd 2000 ml metilizobutil-ketonnal és végül 5000 ml jéghideg acetonnal mossuk. A szűrletet és a mosófolyadékokat egyesítjük és meghatározzuk az elegy laktám-tartalmát. 35 Csökkentett nyomáson szárítjuk a szűrési maradékot, majd a szárítást 45 C° hőmérsékletű levegőn folytatjuk. így 670—730 g súlyú terméket kapunk, amely az oximra számítva 60—65%-os kitermelést jelent. A reakciókat és a folyamatot vékonyrétegkromatog-40 rafiával követjük nyomon, a futtatást 5 rész acetonból, 1,5 rész benzolból, 1,0 rész ecetsavból és 1,5 rész vízből készült eleggyel végezzük, a foltokat káliumpermanganáttal hívjuk elő. A laktam Rf -értéke 0,88, az aminosavé 0,69. 6. példa Az o-aminometil-fenilecetsav-hidrogénklorid előállí-50 tása 500 ml térfogatú, refiux-kondenzedénnyel és mágneses keverővel felszerelt gömblombikba 10,1 g (0,075 mól) o-aminometil-fenilecetsav-laktámot és 100 ml tö-55 meny hidrogénkloridot öntünk. Három órán át visszacsepegő hűtő alkalmazása mellett forraljuk a reakcióelegyet. Ezután, amíg még forró, 2,0 g Darco KB aktív szenet adunk hozzá, majd öt perc múlva szűrjük a szuszpenziót. 50 C° és 60 C° közötti hőmérsékleten, 60 15 Hgmm nyomáson, desztiUációval eltávolítjuk az oldószert, majd erősen csökkentett nyomású térben, foszforpentoxid felett szárítjuk a száraz desztillációs maradékot. (A sikeres kristályosításhoz teljesen száraz anyagra van szükségünk.) A száraz, szilárd halmaz-65 állapotú terméket aceton és víz 15 : 1 arányú elegyéből 5
