171232. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 7-[(2-aminometil-fenil)-acetamido]-3-tiadiazolil-tiometil-cef-3-em-4-karbonsav-vegyületek előállítására
7 171232 8 máson, desztillációval eltávolítjuk az oldószert, a desztillációs maradékhoz 300 ml étert és 100 ml vizet adunk. Az étefes oldat vízmentesítése és töményítése után 74,8 g nyers o-azidometil-fenilecetsavat kapunk, amit 150 ml metanolban oldunk. Jégfürdőben lehűtjük az oldatot és 150 ml 3 n, metanollal készült nátriumhidroxidot adunk hozzá; 1 órán át szobahőmérsékleten hagyjuk a reakcióelegyet, majd szárazra pároljuk, a desztillációs maradékot pedig vízben oldjuk. Savasra állítjuk be a vizes oldat pH-ját, a kivált terméket szűréssel elkülönítjük, szárítjuk és etilacetát és n-hexán elegyéből kikristályosítjuk. így 49,5 g (kitermelés 70%) savat kapunk, amely 116—138 C°-on olvad. Mágneses magrezonancia spektrum (CDC13 ): éles, egyszeres maximumok T 2,75 (4H), 5,63 (2H) és 6,28 (2H). Y nujol max. 2100 és 1700 cm '. Elemanalízis C9H 9 N 3 02-re számított: C =56,53; H=4,75; N =21,98%; mért: C =56,37; H=4,65; N =21,74%. 3. példa Az o-azidonometil-fenilecetsav előállítása 9,6 g (0,050 mól) o-azidometil-fenilecetsavat, 2,5 g, 10% palládiumot tartalmazó csontszenet, 150 ml metanolt és 50 ml 1 n hidrogénklorid oldatot elegyítünk és 3 órán át 2 atü nyomású hidrogénatmoszféra alatt hidrogénezzük-a reakcióelegyet. Ezután szűrjük, majd csökkentett nyomáson 30 ml térfogatúra töményítjük és éterrel extraháljuk. Az éteres extraktumból 1 g és 2 g közötti mennyiségű szennyezett kiindulási anyagot különítünk el. Híg ammóniumhidroxid oldattal 5,0-re állítjuk be a vizes oldat pH-ját, majd jégfürdőben lehűtjük. Szűréssel elkülönítjük a kivált fehér színű csapadékot, majd jeges vízzel, metanollal és ezt követően éterrel mossuk. Csökkentett nyomáson, foszforpentoxid felett szárítva a terméket 5,4 g súlyú (kitermelés 65%), 179 C° és 181 C° közötti hőmérsékleten bomlás közben olvadó vegyületet kapunk. Mágneses magrezonancia spektrum (CH3 COOH): T 2,54 (egyszeres, 4H), 5,48 (négyszeres, 2H) és 6,00 (egyszeres, 2H). 4. példa Az a-terc-butoxi-karbonil-aminometil-fenilecetsav előállítása 100 ml vízben 10,3 g (0,0624 mól) o-aminomeül-fertüecetsavat szuszpendálunk, majd jégfürdőben lehűtjük a szuszpenziót, és egymást követően 14,4 g (0,143 mól) trietilamint és 11,4 g (0,080 mól), 75 ml tetrahidrofuránban oldott terc-butoxi-karbonil-azidot adunk hozzá. 16 órán át szobahőmérsékleten keverjük a reakcióelegyet, majd csökkentett nyomáson kivitelezett desztillációval eltávolítjuk a tetrahidrofurán túlnyomó többségét. A vizes desztillációs maradékot éterrel mossuk, 125 ml etilacetátot adunk hozzá, majd miközben jégfürdőben hűtjük, pH-ját híg hidrogénklorid oldattal 3,5-re állítjuk be. Vízmentesítjük az etilacetátos oldatot, töményítjük, majd a desztillációs maradékként kapott szilárd halmazállapotú anyagot etilacetát és n-hexán 1: 1 arányú elegyéből kikristályosítjuk. így fehér színű, tűkristályos terméket kapunk; a termék súlya: 14,4 g (kitermelés: 87%), olvadáspontja 114—116 C°. 5 Elemanalízis Ci4 Hj 9 N0 4 -re számított: C =63,39; H=7,22; N=5,28%, mért: C =63,44; H=7,21; N=5,42% 10 5. példa A 2,4-dinitrofenil-o-terc-butoxi-karbonilamino-fenilecetsav előállítása 15 12 ml vízmentes tetrahidrofuránba 1,33 g (0,0050 mól) o-terc-butoxi-karbonil-aminometil-fenilecetsavat és 0,92 g (0,0050 mól) 2,4-dinitrofenolt oldunk, majd jégfürdőben lehűtjük az elegyet, és 1,0 g (0,0050 mól) N,N'-diciklohexil-karbodiimidet adunk hozzá. Egy 20 órán át szobahőmérsékleten tartjuk a reakcióelegyet, majd szűréssel elkülönítjük a kívánt N,N'-diciklohexil-karbamidot. A szűrletből eltávolítjuk az oldószert, amikor viszkózus olajos termékként megkapjuk az aktivált észtert. 25 Az o-terc-butoxi-karbonil-aminometil-fenilecetsavat gyakorlatilag 100%-os kitermeléssel állíthatjuk elő terc-butoxi-karbonilazidból és az aminosavból bázisként trietilamint használva. A BOC-aminosav trietilamin (oldószerként metilén-30 kloridot használunk) vagy piridin (oldószerként benzolt használunk) jelenlétében reagál a tionilkloriddal, amikor BOC-amino-acilklorid keletkezik, amelyet viszont metilénkloriddal készült reakcióelegyben, trietilamin jelenlétében közvetlenül reagáltatunk a XII álta-35 lános képleten bemutatott vegyülettel, ahol az általános képletben R az előzőekben megadott jelentésű. A védőcsoport ezután hideg trifluorecetsavval hasítható. Az o-aminometil-fenilecetsav előállítható a 2-indanon-oxim Beckmann-átrendezésével, majd az azt kö-40 vető laktám-hidrolízissel. A reakciósort az E reakcióegyenleten mutatjuk be. Az eljárásra vonatkozóan lásd a J. Org. Chem. 9, 380—391 (1944) és 28, 2797—2804 (1963) közleményeket. 45 Az eljárás során 1000 g (6,78 mól) 2-indanon-oximot, 1482 g (7,13 mól) foszforpentakloridot, 56,6 liter kloroformot, 680 ml 10%-os nátriumhidroxid oldatot és 1000 g Darco KB aktív szenet használunk. Az eljárás a következő: 31,6 liter kloroformban 50 20 C° és 25 C° közötti hőmérsékleten 1000 g 2-indanon-oximot oldunk. — 30 C° hőmérsékletre hűtjük az oldatot, amikor kevés oxim kikristályosodik az oldatból. Ezután, miközben erőteljesen keverjük a szuszpenziót, részletekben 1482 g foszforpentakloridot adunk 55 hozzá. A szilárd foszforpentaklorid adagolása közben — 28 C° és -32 C° közötti hőmérsékleten tartjuk a reakcióelegy hőmérsékletét. A legjobb eredményt akkor kapjuk, ha a reakció —30 C° hőmérsékleten megy végbe. Végezhetjük a reakciót —10 C° és —5 C° 60 közötti, vagy magasabb hőmérsékleten is, azonban ebben az esetben több kátrányos anyag és melléktermék keletkezik, amik később megnehezítik a laktam elkülönítését. Az adagolás befejezése után 10 percen át körülbelül 65 —30 C° hőmérsékleten keverjük a reakcióelegyet, 4
