171218. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 6-(alfa,alfa-diszubsztituált-acetamido)-2,2-dimetil-penám-3-karbonsavak előállítására

35 171218 36 33. példa 40 súlyrész ampicillin-trihidrátot 200 térfogatrész vízzel elegyítjük, és az elegy pH értékét 2 n nátriumhidroxid-oldat hozzáadásával 8,0-ra beállítjuk. Az oldathoz 15 perc alatt kisebb adagokban 16,1 súlyrész 2-klórkarbonil-4-metil-5-oxo-pirazol-3-int adunk, amikoris a pH értéket nátriumhidroxid-oldat adagolásával a fenti értéken tartjuk. Az elegyet addig keverjük, míg a fenti pH érték fenntartásához további lűgadagolás már nem szükséges (mintegy 30 percig). Utána az elegyet 100 térfogatrész éterrel extraháljuk, és az extraktumot kiontjuk. Friss étert (150 tf-rész) rétegelünk az elegyre, és a pH értéket hűtés közben 2 n sósavval 2-re beállítjuk. Az éteres fázist elválasztjuk, a vizes fázist még egyszer 110 térfogatrész éterrel extraháljuk, és az egyesített éteres fázisokat 50 térfogatrész vízzel kirázzuk. Az étert 10 g magnéziumszulfáttal 5 percen keresztül jól elkeverjük, majd dekantáljuk, 20 g magnéziumszulfátot adunk hozzá és 1 órán keresztül keverjük. Utána a magnéziumszulfátot leszívatjuk. A fenti műveletekkel párhuzamosan 3,8 súlyrész nátriumot 260 térfogatrész vízmentes etanolban oldunk, az oldathoz 13,7 súlyrész 2-etil-kapronsavat és 12 térfogatrész vizet adunk és 0 °C-ra lehűtjük. A penicillinsav fentiek szerint kapott éteres oldatát keverés közben adjuk a másik oldathoz, az elegyet beoltjuk, majd szobahőmérsékleten 24 órán keresztül keverjük. A kikristályosodott penicillin-nátriumsót leszívatjuk, 50 térfogatrész 3 : 2 arányú éter-etanol-eleggyel felszuszpendáljuk, ismét leszívatjuk, és 100 térfogatrész éterrel mossuk. A (IC) képletű D-oc-[(4-metil-5-oxo-pirazol-3-in-2-il)-karbonilamino]-benzilpenicillin-nátriumsót 28,3 súlyrész mennyiségben (57%-os hozammal) kapjuk. Jellemző IR-sávok: 3320, 1784, 1716, 1674, 1651, 1596, 1300 és 1195 cm"1

hullámhossznál. 34. példa a) Ampicillin-trimetilszililészter 4,03 súlyrész ampicillin-trihidrát, 2,2 súlyrész trietilamin és 4 súlyrész vízmentes nátriumszulfát 50 tf-rész metilénkloriddal készített elegyét szobahőmérsékleten 2 órán át keverjük. Utána a szilárd fázist kiszűrjük, metilénkloriddal kimossuk, és az egyesített szerves fázisokhoz hideg vízzel végzett hűtés közben 1,1 súlyrész trimetilklórszilán 10 tf-rész metilénkloriddal készített oldatát csepegtetjük. Utána az oldatot még 30 percen keresztül keverjük. b) D-a-[(4-metil-5-oxo-3-pirazolin-2-il)-karbonil-amino]-benzilpenicillin-nátrium Az ampicillin-trimetilszililészternek az a) pont szerint előállított metilénkloridos oldatához a nedvesség kizárása mellett és állandó keverés közben 15 perc alatt 1,6 súlyrész 2-klórkarbonil-4-metil-5-oxo-pirazol-3-int adunk, és a reakcióelegyet szobahőmérsékleten 1 órán át keverjük, utána rotációs elpárologtatóban szárazra pároljuk. A szilárd maradékhoz 80 tf-rész vizet adunk, a pH-értéket 7-re állítjuk be és az elegyet 50 tf-rész etilacetáttal extraháljuk. A szerves fázist elválasztjuk és kiontjuk. A vizes fázishoz újra 50 tf-rész etilacetátot adunk, 2 n sósavval pH 2-re savanyítjuk, az etilacetátot elválasztjuk és a vizes fázist még egyszer 50 tf-rész etilacetáttal extraháljuk. Az egyesített etilacetátos fázi-5 sokat magnéziumszulfáton szárítjuk és 10 tf-rész 1 m nátrium-2-etil-hexanoátoldatot (oldószer: metanoltartalmú éter) adunk hozzá. Az elegyet rotációs bepárlóban addig töményítjük, míg a konzisztenciája olajszerű nem lesz. A maradékot azonos mennyiségű metanolban old-10 juk. A kapott oldatot erélyes keverés közben 200 tf-rész éter és 20 tf-rész metanol jéghideg elegyébe folyatjuk, a kivált terméket leszívatjuk, éterrel mossuk, majd exszikkátorban foszforpentaklorid és paraffin felett szárítjuk. 15 Hozam: 65% D-a-[(4-metil-5-oxo-3-pirazolin-2-il)-karbonilammo]-benzilpenicillin-nátrium. Jellemző IR-sávok: 3300,1755,1665,1598és 1370cm-1 hullámhossznál (nujolban). 20 NMR-jelek: T =2,25 (1 H); 2,4—2,8 (5 H); 4,3 (1 H); 4,5 (2 H); 5,8 (1 H); 8,0 (3 H); 8,45 (3H)és8,5ppm(3H). Az IR- és NMR-színkép az 1. példa b) része szerint előállított termékével azonos. 35. példa 30 a) N-trimetilszilil-ampicillin-trimetilszililészter 4,03 súlyrész ampicillin-trihidrát, 2,2 súlyrész trietilamin és 4 súlyrész vízmentes nátriumszulfát 50 tf-rész metilénkloriddal készített elegyét szobahőmérsékleten 35 2 órán át keverjük. Utána a szilárd részt kiszűrjük, metilénkloriddal mossuk. Az egyesített szerves fázisokhoz 1,0 súlyrész trietilamint, majd hideg vízzel végzett hűtés közben cseppenként 2,2 súlyrész trimetilklórszilán 20 tf-rész metilénkloriddal készített oldatát adjuk. Az olda-40 tot 30 percen át keverjük. b) D-<x-[(4-metil-5-oxo-3-pirazolin-2-il)-karbonilamino]-benzilpenicillin-nátrium 45 Az N-trimetilszilil-ampicillin-trimetilszililészternek az a) pont szerint kapott metilénkloridos oldatához a nedvesség kizárása mellett állandó keverés közben 15 perc alatt 1,6 súlyrész 2-klórkarbonil-4-metil-5-oxo-pirazolint adunk, és az elegyet szobahőmérsékleten 1 órán 50 át keverjük. A további feldolgozást a 34. b) példa szerint végezzük. Hozam: 72% D-a-[(4-metil-5-oxo-3-pirazolin-2-il)-karbonilamino]-benzilpenicillin-nátrium. 55 Az IR- és NMR-színkép az 1 b, valamint 34 b, szerint kapott termékével azonos. 36. példa 60 A 34. példa szerint eljárva ampicillin-trimetilszililészterből és 1,63 súlyrész l-klórkarbonil-3-oxo-4-metil-pirazolidinből 56%-os hozammal D-oc-[(3-oxo-4-metil-pirazolidin-l-il)-karbonilarnino]-benzilpenicillin-nátriu-65 mot állítunk elő. 18