171218. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 6-(alfa,alfa-diszubsztituált-acetamido)-2,2-dimetil-penám-3-karbonsavak előállítására

171218 33 34 D-a-[(3-oxo-pirazolidin-l-ü)-tiokarbonilamino]-p-klór--benzilpenicillin, D-a-[(3-oxo-pirazolidin-l-il)-tiokarbonilamino]-p-nitro-benzilpenicillin, D-a-[(3-oxo-4-metil-pirazolidin-l-il)-tiokarbonilamino]-p-hidroxi-benzilpenicillin, D-a-[(3-oxo-4~metil-pirazolidin-l-il)-tiokarbonilamino]-a-(l,4-ciklohexadién-l-il)-metilpenicillin, D-a-[(3-oxo-4-metil-pirazolidin-l-il)-tiokarbonilamino]-p-klór^benzilpen icillin, D-a-[(3-oxo-4-metil-pirazolidin-l-il)-tiokarbonilamino]-p-nitro-benzilpenicillin. 30. példa A) 29,4 súlyrész 3-metil-5-oxo-pirazol-2-int 600 térfogatrész tetrahidrofuránban szuszpendálunk, a szuszpenziót 0 és 5 °C közötti hőmérsékletre hűtjük, és 23 térfogatrész tiofoszgént adunk hozzá. Utána állandó hűtés mellett 42 térfogatrész trietilamint csepegtetünk a reakcióelegyhez. Az elegyet 0 °C-on egy éjszakán át állni hagyjuk. A kivált csapadékot leszívatjuk, és a szűrletet vákuumban szárazra pároljuk. Barna olajat kapunk, amely éterrel végzett kezelés után megszilárdul. Hozam: 21,3 súlyrész (XCIII) képletű 2-klórtiokarbonil-3-metil-5-oxo-pirazol-3-in. B) 4,0 súlyrész ampicillint 40 térfogatrész 80%-os vizes tetrahidrofuránban oldunk, amikoris a pH értéket 7,0 és 7,5 közötti értéken tartjuk (trietilaminnal). Az oldathoz 1,9 súlyrész nyers 2-klórtiokarbonil-3-metil-5--oxo-pirazol-3-int adunk, amikoris a pH értéket trietilamin adagolásával 7-eh tartjuk. A reakcióelegyet addig keverjük, míg a pH érték 7-nél való megtartásához trietilaminra már nincs szükség. Utána az elegyet vízzel hígítjuk, a tetrahidrofuránt vákuumban eltávolítjuk, a visszamaradó oldatra etilacetátot rétegelünk, és a pH értéket 1,5-re beállítjuk. A szerves fázist elválasztjuk, vízzel mossuk, magnéziumszulfáttal szárítjuk, és a penicillin nátriumsóját nátrium-2-etilhexanoát-oldat hozzáadásával kicsapjuk. Hozam: 1,4 súlyrész (XCIV) képletű D-oc-[(3-metil-5--oxo-3-pirazolin-2-il)-tiokarbonilamino]-benzilpenicillin-nátriumsó. A termék ß-laktamtartalma 75%. Elemzési adatok (a termék nátrium-2-etilhexanoátot, etilacetátot, étert és vizet tartalmazott, amit az elméleti értékek kiszámításánál figyelembe vettünk): számított: C =46,3%; H =5,7%; N = 10,8%; S = 9 9°/' talált: C =45Í4%'; H =4,8%; N = 10,5%; S = 10,2%. 31. példa A) 10,8 súlyrész 4-metil-5-oxo-pirazolidin, 100 térfogatrész tetrahidrofurán és 7,7 térfogatrész tiofoszgén elegyét 0 °C-on egy éjszakán át keverjük. A kivált csapadékot leszívatjuk, és a szűrletet vákuumban betöményítjük. A bekövetkező kicsapódást éter hozzáadásával teljessé tesszük, a csapadékot leszívatjuk és nitrometánból gyorsan átkristályosítjuk. Hozam: 2,5 súlyrész (XCV) képletű 2-klórtiokarbonil-4--metil-5-oxo-pirazolidin. Op.: 156—160 °C (bomlás). A termék nem teljesen tiszta, hanem 10% mennyiségben a (XCVI) képletű vegyületet tartalmazza. Ezt a körül-5 ményt az elemzési adatok kiszámításakor figyelembe vettük. Elemzési adatok: számított: C =34,9%; H = 4,1%; Cl = 17,5%; 10 N = 16,6%; S = 17,4%; talált: C = 34,2%; H = 4,3%; Cl = 17,9%; N = 17,2%; S = 17,4%. 15 B)A 30. példában leírt módon eljárva 4,0 súlyrész ampicillin és 2,0 súlyrész 2-klórtiokarbonil-4-metil-5--oxo-pirazolidin reagáltatásával a (XCVII) képletű D-oc-[(4-metil-5-oxo-pirazolidin-2-il)-tiokarbonilamino]-benzilpenicillin-nátriumsót állítjuk elő. Hozam: 1,6 súlyrész 20 termék, ß-laktamtartalom: 80%. Elemzési adatok a víztartalom figyelembevételével: számított: C =43,8%; H =5,4%; N = 12,1%; S = ll,2%; 25 talált: C =44,2%; H =5,2%; N = 11,8%; S = ll,2%. 32. példa 30 40,3 súlyrész ampicillint 200 térfogatrész vízben oldunk, amikoris keverés közben 2 n nátriumhidroxidoldatot adagolva az oldat pH értékét 7,5 és 8,0 közötti értéken tartjuk. 5 perc alatt kisebb adagokban 16,1 35 súlyrész 2-klórkarbonil-4-metil-5-oxo-pirazol-3-int adunk az elegyhez, a pH értéket további.2 n nátriumhidroxid-oldat adagolásával a fenti értéken tartjuk. Az elegyet addig keverjük, míg a fenti pH érték fenntartásához további lúgadagolás már nem szükséges 40 (kb. 30 percig). Utána az elegyet 100 térfogatrész etilacetáttal extraháljuk. Az extraktumot elöntjük. 200 térfogatrész friss etilacetátot adunk az elegyhez, majd jeges hűtés közben pH 2-re savanyítjuk. Az etilacetátot elválasztjuk, és a vizes fázist újra extraháljuk. Az egyesí-45 tett etilacetátos fázisokat vízzel mossuk, majd magnéziumszulfáttal szárítjuk. A szárított oldathoz 100 térfogatrész 1 m nátrium-2-etilhexanoát-oldatot (metanoltartalmú éterrel készült) adunk, és az elegyet szobahőmérsékleten rotációs bepárló segítségével addig párol-50 juk, míg olaj-jellegű nem lesz. Az olajszerű maradékot kevés metanolban oldjuk, és az oldatot 1000 térfogatrész 10 : 1 arányú, 0 °C-os éter-metanol-elegybe belekeverjük. A kivált terméket leszívatjuk, éterrel mossuk, majd exszikkátorban foszforpentoxid és paraffin felett szárít-55 juk. A (XCVIII) képletű D-<x-[(4-metil-5-oxo-pirazol-3--in-2-il)-karbonilamino]-benzilpenicillin-nátriumsót 90%-os hozammal kapjuk. 60 Jellemző IR-sávok: 3250, 1760, 1668, 1602, 1503, 1317 és 1208 cm-1

hullámhossznál. NMRjelek:T=2,25 (1 H), 2,3—2,8 (5 H), 4,3 (1 H), 4,5 (2 H), 5,8 (1 H), 8,05 (3 H), 8,4 65 (3 H), 8,4 (3 H) és 8,45 ppm (3 H). 17