171218. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 6-(alfa,alfa-diszubsztituált-acetamido)-2,2-dimetil-penám-3-karbonsavak előállítására
171218 csoportot vagy (XIX), (XX), (XXI), (XXII), (XXIII), (XXIV), (XXV) vagy (XXVI) képletű csoportot jelent — vízmentes vagy víztartalmú oldószerközegben bázis jelenlétében — 20 °C és + 50 °C közötti hőmérsékleten reagáltatunk, vagy b) valamely (XV) általános képletű vegyületet — ahol B és C+ jelentése a fenti és R12 hidrogénatomot, R a és R13 (XVII) általános képletű csoportot jelent (ahol R14 jelentése a fenti, R15 és R 16 1—6 szénatomos alkilcsoportot jelent), vagy Rn és R12 hidrogénatomot, Rj 3 pedig (XVII) általános képletű csoportot jelent (ahol R14, R 15 és R í6 jelentése a fenti) — valamely (XVIII) általános képletű vegyülettel — ahol A, E, Rj és W jelentése a fenti — vízmentes és hidroxilcsoportmentes vagy hidroxilcsoporttartalmú oldószerben, adott esetben bázis jelenlétében — 20°Cés +50°C közötti hőmérsékleten reagáltatunk, és a kapott (I) általános képletű vegyületet kívánt esetben gyógyászatilag elfogadható sóvá alakítjuk. A találmány szerinti vegyületek meglepő módon sokkal erősebb baktérium elleni hatást, különösen a Pseudomonas elleni hatást mutatnak, mint a technika állásából ismert, a kereskedelemben kapható penicillinek, például ampicillin és carbenicillin. A találmány szerinti eljárással előállított új vegyületek tehát gazdagítják a technikát. Ha kiindulási anyagként D-6-(a-amino-a-fenilacetamido)-2,2-dimetil-penám-3-karbonsavat és 1-klórkarbonil-3-oxo-pirazolidint alkalmazunk, a reakciót az A) reakcióvázlattal írhatjuk le. A (XV) általános képletben B előnyösen fenilcsoport. C+ előnyös jelentése az R- ( = D-) konfiguráció. Kn, R12 és R13 előnyösen hidrogénatomot, vagy R 12 hidrogénatomot és Ry, valamint R13 -Si(CH 3 ) 3 csoportot jelent. A (XVIII) általános képletben Rj előnyösen hidrogénatomot jelent, míg W előnyösen klóratomot, A előnyösen valamely (II) vagy (IV) általános képletű csoportot képvisel. A találmány szerinti eljárásban kiindulási anyagként alkalmazható (XV) általános képletű vegyületek részben ismertek. Előállításukat az 1 156 078 számú német szövetségi köztársaságbeli szabadalmi leírás, a 68/8290 számú dél-afrikai szabadalmi leírás, valamint a 68/18 057 számú holland, a 737 451 számú belga, a 2 985 648, 3 140 282, 3 144 445, 3 157 640, 3 342 677 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírások, valamint a J. Chem. Soc. (C), 1971, 1920 és J. med. Chem. 14, 117 (1971) közlemények leírják. Az olyan, eddig nem ismert (XV) általános képletű vegyületeket, amelyekben Rn, R 12 és R 13 hidrogénatomot jelent, az 1 156 078 számú német szövetségi köztársaságbeli szabadalmi leírásban ismertetett eljárás szerint 6-amino-penicillánsavból állíthatjuk elő. Az eddig nem ismert (XV) általános képletű vegyületek, amelyekben RJJ—R12 (XVI) általános képletű csoportot és R,3 hidrogénatomot jelent, (XV) általános képletű, Ru, R)2 és R 13 helyén hidrogénatomot tartalmazó vegyületek Rj4 —C—R 14 általános képletű vegyületekkel — ahol O R14 jelentése a fenti — végzett kondenzálása útján állíthatók elő. Az olyan (XV) általános képletű vegyületeket, amelyekben R12 jelentése hidrogénatom és Ru, R 13 jelentése (XVII) általános képletű csoport, vagy R 13 jelentése (XVII) általános képletű csoport és Rn, R 12 hidrogénatom, úgy állíthatjuk elő, hogy Rn , R12 és R 13 szubsztituensekként hidrogénatomokat tartalmazó (XV) általá-5 nos képletű vegyületeket szililező szerekkel, így trimetilklórszilánnal vagy hexametildiszilazánnal savmegkötő szer jelenlétében kezelünk. A találmány szerinti eljárás kiindulási anyagaként a (XV) általános képletű vegyületek kristályos alakban, 10 valamint sóik és hidrátjaik formájában alkalmazhatók. A (XV) általános képletű vegyületekben a 6-(a-amino-acetamido)-2,2-dimetil-penám-3-karbonsav-váz aszimmetrikus centruma a például G-penicillinből fermentációs úton előállított 6-(a-amino-acetamido)-2,2-dimetil-15 -penám-3-karbonsav megfelelő aszimmetrikus centrumaival kell, hogy azonos legyen. A kiindulási anyagként alkalmazható (XVIII) általános képletű vegyületek — amennyiben még nem ismertek — (XXVII) általános képletű heterociklusos hidra-20 zin-vegyületek, például pirazolidin, és a W—CE—W általános képletű vegyületek (például foszgén) — ahol A, Rj és W jelentése a fenti — közömbös szerves oldószerben, például tetrahidrofuránban vagy közömbös szerves oldószerek vízzel alkotott elegyében, vagy pél-25 dául kloroformban valamilyen bázis, például trietilamin jelenlétében végzett reagáltatása során állíthatók elő. Előállításukra a példákban bővebben kitérünk. Amennyiben a (XVIII) általános képletű vegyületben W halogénatomtól eltérő jelentésű, a vegyületeket úgy is 30 előállíthatjuk, hogy W szubsztituensként halogénatomot tartalmazó (XVIII) általános képletű vegyületeket valamely H—W képletű vegyülettel—ahol W jelentése a fenti, de halogénatomtól eltérő — közömbös Szerves oldószerben, például tetrahidrofuránban, vagy közömbös 35 szerves oldószerek vízzel alkotott elegyében, például vizes kloroformban valamilyen bázis, például trietilamin jelenlétében reagáltatunk. A találmány szerinti eljárásban alkalmazható hígítószerekre az alábbiakban térünk ki. 40 Ha a találmány szerinti eljárásban kiindulási anyagként olyan (XV) általános képletű vegyületeket alkalmazunk, amelyekben Rn, R 12 és R ]3 hidrogénatomot, vagy Rü —R 12 (XVI) általános képletű csoportot — ahol R14 jelentése a fenti — és R13 hidrogénatomot jelent, a 45 (XVIII) általános képletű vegyületekkel végzett reagáltatás során oldószerként például vízzel elegyedő szerves oldószerek, így aceton, tetrahidrofurán, dioxán, acetonitril, dimetilformamid, dimetilszulfoxid vagy izopropanol vízzel alkotott elegyét alkalmazhatjuk. A reakció-50 elegy pH értékét bázisok vagy puffer-oldatok adagolásával például 6,5—8,0 közötti értéken tartjuk. A találmány szerinti eljárás azonban egyéb pH tartományokban, például 4,5 és 9,0 vagy 2,0 és 4,5 közötti pH érték mellett is foganatosítható. Oldószerként továbbá vízzel nem 55 elegyedő oldószereket, például kloroformot vagy metilénkloridot alkalmazhatunk. Ez esetben trietilamint, dietilamint vagy N-etil-piperidint adunk a reakcióelegyhez. A reagáltatás valamilyen vízzel nem elegyedő oldószer, így éter, kloroform, metilénklorid, széndiszul-60 fid, izobutilmetilketon, etilacetát vagy benzol vízzel készített keverékében is kivitelezhető. Ez esetben a reakcióelegyet erélyesen keverjük, a pH-ját valamilyen bázis vagy puffer-oldat adagolásával 4,5 és 9,0 közötti vagy például 2,0 és 3,0 közötti értéken tartjuk. Végül a rea-65 gáltatást szerves oldószerektől mentes, vizes községben 2
