171218. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 6-(alfa,alfa-diszubsztituált-acetamido)-2,2-dimetil-penám-3-karbonsavak előállítására
5 171218 6 is végezhetjük, amikoris szerves vagy szervetlen bázisokat vagy puffer-anyagokat adagolunk a reakcióelegyhez. Ha kiindulási anyagként olyan (XV) általános képletű vegyületeket alkalmazunk, amelyekben Rn hidrogénatomot vagy (XVII) általános képletű csoportot, R12 hidrogénatomot és R13 (XVII) általános képletű csoportot jelent, a (XVIII) általános képletű vegyületekkel végzett reagáltatás során oldószerként többnyire víz- és hidroxilcsoportmentes oldószereket, például metilénkloridot, kloroformot, benzolt, tetrahidrofuránt, acetont vagy dimetilformamidot kell alkalmaznunk. Ebben az esetben bázisok adagolására nincs feltétlenül szükség, egyes esetekben valamilyen bázis a végtermék tisztaságát és hozamát ugyan javíthatja, de a megfordított hatás bekövetkezése szintéri lehetséges. Az adott esetben a reakcióelegyhez adott bázis valamilyen tercier amin, például piridin vagy trietilamin, vagy valamely térbelileg gátolt és ezért nehezen acilezhető szekunder amin, például diciklohexilamin. Az alkalmazható bázis mennyiségét a kívánt pH-érték szabja meg. Olyan esetekben, ahol a pH-érték mérése és beállítása a hígítószer csekély vagy teljesen hiányzó víztartalma miatt vagy egyéb okokból nem végezhető el, az alábbi bázismennyiségeket alkalmazzuk: Olyan (XV) általános képletű vegyületek esetén, ahol Ru, R 12 és R 13 hidrogénatomot, vagy Rn—R 12 (XVI) képletű csoportot és R13 hidrogénatomot jelent, egy mól kiindulási anyagra számítva előnyösen 2 egyenérték bázist adagolunk az elegyhez. Olyan (XV) általános képletű vegyületek esetén, ahol Ru hidrogénatomot vagy (XVII) képletű csoportot, R12 hidrogénatomot és R,3 (XVII) képletű csoportot jelent — amikoris R14, R15 és R 16 jelentése a fenti, bázist vagy egyáltalán nem, vagy előnyösen 1 egyenérték mennyiségben alkalmazunk. A találmány szerinti eljárásban a reakcióhőmérsékletet széles határokon belül változtathatjuk. Általában -20 és mintegy +50 °C, előnyösen 0 és +20 °C közötti hőmérsékleten valósítjuk meg a reakciót. A legtöbb kémiai reakcióhoz hasonlóan a példákban megadott hőmérsékletnél magasabb vagy alacsonyabb hőfokon is dolgozhatunk. Ha a megadott értéket felfelé számottevően meghaladjuk, növekvő mértékben mellékreakciók következnek be, ami a hozamot csökkenti és a termék tisztaságát rontja. Túl alacsony reakcióhőmérséklet esetén a reakciósebesség csökkenése miatt a hozam is csökken. A találmány szerinti eljárást légköri nyomáson, de emelt vagy csökkentett nyomáson is foganatosíthatjuk. Általában légköri nyomáson dolgozunk. A találmány szerinti eljárásban a reaktánsokat ekvimoláris mennyiségekben alkalmazhatjuk. A hozam növelése, valamint a végtermék tisztításának megkönynyítése céljából azonban előnyösnek bizonyulhat, ha az egyik vagy a másik vegyületet feleslegben alkalmazzuk, így például a (XV) általános képletű vegyületet 0,1—0,3 mól feleslegben vihetjük a reakcióba, ami a (XVIII) általános képletű vegyület vízben bekövetkező bomlását csökkenti. A (XV) általános képletű vegyületek vizes sav-oldatokban jól oldódnak, így a felesleget a reakcióelegy feldolgozásakor könnyen eltávolíthatjuk. A (XVIII) általános képletű vegyület feleslegben történő alkalmazásának szintén megvan az előnye: 0,1—1,0 mól felesleg esetén jobban használjuk ki a (XV) általános képletű vegyületet, és ezzel a reaktánsok vizes oldószerekben bekövetkező bomlását ellensúlyozzuk. Mivel a feleslegben alkalmazott (XVIII) általános képletű vegyületek vízben gyorsan semleges nitrogéntartalmú heterociklusosokká alakulnak át, a végtermék tisztaságát alig rontják. A találmány szerinti vegyületek és azok sóinak előállítására a reakcióelegyeket a penicillin-kémiában szokásos módon dolgozzuk fel. Ha (XV) általános képletű kiindulási anyagként olyan vegyületeket alkalmazunk, amelyben Rn—R 12 (XVI) általános képletű csoportot jelent, R13 hidrogénatom és R14 jelentése a fenti, a (XVI) képletű csoport hidrolízis folytán a (XV) általános képletű vegyület előállításához felhasznált Rí4—C—R 14 képletű karbonil-vegyület alak-O jában lehasad, mégpedig víztartalmú reakcióközeg esetében közvetlenül a (XV) és a (XVIII) általános képletű vegyület reakciója után, vízmentes reakcióközeg esetén pedig a reakcióelegy részben vízzel végzett feldolgozása során. Ha kiindulási anyagként olyan (XV) általános képletű vegyületet alkalmazunk, amelyben Rn hidrogénatomot vagy (XVII) általános képletű csoportot, R12 hidrogénatomot és R13 (XVII) általános képletű csoportot jelent, amikoris R14, R 15 és Rl6 jelentése a fenti, a (XVII) általános képletű szililgyökök hidrolitikus lehasadása a reakcióelegy vizes feldolgozása során megy végbe. Az új hatóanyagok példáiként az alábbiakat soroljuk fel: D-6-[a-/(4-metil-5-oxo-3-pirazolin-2-il)-karbonilamino/--a-fenil-acetamido]-2,2-dimetil-penám-3-karbonsav; D-6-[a-/(4-fenil-5-oxo-3-pirazolin-2-il)-karbonilamino/--a-fenil-acetamido]-2,2-dimetil-penám-3-kai bonsav; D-6-[a-/(3-metil-5-oxo-3-pirazolin-2-il)-karbonilamino/-oc-fenil-acetamido]-2,2-dimetil-penám-3-karbonsav; D-6-[a-/(3-fenil-5-oxo-3-pirazolin-2-il)-karbonilamino/Ta-fenil-acetamido]-2,2-dimetil-penám-3-karbonsav; D-6-[a-/(3-p-nitrofenil-5-oxo-3-pirazolin-2-il)-karbonilamino/-a-fenil-acetamido]-2,2-dimetil-penám-3-kar-bonsav; D-6-[a-/(3-m-nitrofenil-5-oxo-3-pirazolin-2-il)-karbonilamino/-a-fenil-acetamido]-2,2-dimetil-penám-3-karbonsav; D-6-[a-/(2-metil-4-fenil-5-oxo-3-pirazolin-l-ii)-karbonilamino/-a-fenil-acetamido]-2,2-dimetil-penám-3-karbonsav; D-6-[a-/(5-oxo-3-pirazolin-2-il)-karbonilamino/-a-fenil-acetamido]-2,2-dimetil-penám-3-karbonsav; D-6-[a-/(4-metil-5-oxo-3-pirazolin-2-il)-karbonilamino/-a-fenil-acetamido]-2,2-dimetil-penám-3-karbonsav; D-6-[a-/(4-metil-5-oxo-3-pirazolin-2-il)-karbonilamino/--a-/ciklohexa-1,4-dien- l-il/-acetamido]-2,2-dimetil-pe-nám-3-karbonsav; D-6-[a-/(5-oxo-3-pirazolin-2-il)-karbonilamino/-a-/4'-hidroxi-fenil/-acetamido]-2,2-dimetil-penám-3-karbonsav; D-6-[a-/(5-oxo-3-pirazolin-2-il)-karbonilamino/-oc-/cik-lohexa-l,4-dien-l-il/-acetamido]-2,2-dimetil-penám-3--karbonsav; 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 3
