171209. lajstromszámú szabadalom • Eljárás gyulladásgátló hatású szteroidokat tartalmazó aerosol készítmény előállítására

7 171209 8 szítményt naponta 2, 3 vagy 4-szer adjuk, esetenként 1, 2 vagy 3 permetezést végezve. Legtöbb betegnél ez az asztmaroham megelőzését biztosítja. A szteroid napi dózisa ily módon 100—4000 y.g, nagyhatású szteroidok 5 esetében 100—1400 p,g, célszerűen 200—600 jxg között van. felületek érintkeznek az oldószerrel. A részecskék méretének csökkentését végezhetjük ultrahangos kezeléssel vagy golyósmalom alkalmazásával. 2. A nem szolvatált szteroidokat egy alkalmas oldószerben oldjuk, majd az oldathoz egy szolvatáló oldószert adva az elegyet desztilláljuk, mindaddig, amíg az első oldószer teljesen ledesztillál. Oldószerként célszerűen a kortikoszteroiddal szolvátot nem képző oldószert alkalmazunk, és természetesen kedvező, ha az elsőként és másodikként alkalmazott oldószereket együtt lehet desztillálni. A legtöbb szerves oldószer az aerosol vivőanyagaként alkalmazott halogénezett szénhidrogének forráshőmérséklete fölött forr. Célszerű olyan oldószereket alkalmazni, amelyek forráspontja egymáshoz viszonylag közel van. Eredményesen alkalmazhatunk fenti célra metanolt, etanolt, izopropilalkoholt vagy más oldószert, így acetont vagy acetaldehidet. Némely esetben szilárd szolvátot képző oldószert, így metilénkloridot is alkalmazhatunk. Egy kedvező megoldás szerint a kortikoszteroidot kis mennyiségű metanolban, például egy rész szteroidot, három rész metanolban oldunk, ezt követően az oldathoz adjuk all. vivőanyagot, majd a mintegy 21 °C forrásponttal rendelkező azeotrop elegyet ledesztilláljuk. Ali. vivőanyag és a metanol aránya általában 25: 1 és 40:1 között van, célszerűen 33 :1 arányt alkalmazunk. A desztillálás során szükség esetén all. vivőanyagot pótolhatjuk. A metanol eltávozása után a szolvát kicsapódik. A kapott terméket szűréssel elkülönítjük, majd 30 °C alatti kjőmérsékleten vákuumban szárítjuk. Magasabb hőmérsékletet, például 60 °C-ig terjedő hőmérsékletet is alkalmazhatunk, azonban ekkor az eredeti kristályformában változás következhet be. A vivőanyag és a szteroid aránya a szárított termékben a szárítás idejétől és hőmérsékletétől függ. Az így kapott terméket mikronizáljuk, például fluidizációs malom segítségével. 3. Általában a 2. módszert olyan esetekben nehezen alkalmazhatjuk, ahol a szolvatáló oldószer nagyfokú illékonysággal rendelkezik, minthogy ebben az esetben a két oldószer együttes desztillálása nehezen valósítható meg. Ebben az esetben a szteroid oldatához alacsony hőmérsékleten nagy feleslegben lassan szolvatáló oldószert adunk. Ezt az eljárást alkalmazzuk különösen akkor, ha a szolvatáló oldószer alacsony forrásponttal rendelkezik; például a 12. vivőanyag esetében, amelynek forráspontja —29 °C. A szteroidnak egy alkanollal, például metanollal készült oldatához —29 °C-on felesleges mennyiségű 12. vivőanyagot adunk. Ezen a hőmérsékleten a szteroid szolvát kristályok gyorsan kifejlődnek. Ezt az eljárást azonban a magasabb forrponttal rendelkező 11. vivőanyagnál is felhasználhatjuk. A kristályosítás megfelelő hőmérsékletét egy adott oldószer esetében egyszerű kísérlettel állapítjuk meg. A kristályokat szárítjuk — ami különösen az alacsony forráspontú 12. vivőanyag esetében könnyen megy — majd a kristályokat mikronizáljuk. A kortikoszteroid szolvátot tartalmazó aerosol készítmény asztmatikus betegek profilaktikus kezelésére alkalmazzuk. Általában az aerosol rendszert úgy választjuk meg, hogy az egyes aerosol permetek 10—1000 jjLg célszerűen 20—250 \ig szteroidot tartalmazzanak. A nagyhatású szteroidokat az alsó határértéknek megfelelő dózisban alkalmazzuk; így az egyes aerosol permetek beclometazon-dipropionátból 30—80, célszerűen mintegy 50 |i,g szteroidot tartalmaznak. Az aerosol ké-1. példa Golyós malom. 8 g vákuumban szárított beclometazon-dipropionátot és 50 g Arcton 11-et 250 ml térfogatú porcelán golyós malomba viszünk, amelyben 170 g különféle méretű szteatit golyó van elhelyezve. A malmot a golyók mozgását biztosító sebességgel forgatjuk. A szuszpenzióból időnként mintát véve ellenőrizzük a részecskék méretét és részecske eloszlását. Az őrlést addig végezzük, amíg a részecskék mérete 2—5 y. közötti mérettartományt el nem éri. A dobot kiürítjük és a szuszpenziót aerosol tartályokba töltjük. 2. példa Lecsapás útján végzett szolvatálás metanol oldatból. 50 g szárított beclometazon-dipropionátot feloldunk 150 ml metanolban 65 °C-on (a metanol forráspontja), majd a forró oldatot 7 liter Arcton 11-be öntjük. Az elegyet desztillálva a térfogatot 500 ml-re csökkentjük (a metanol az Arcton 11-el 21,8 °C-on képez azeotrop elegyet). A kapott csapadékot szűréssel elkülönítjük, majd 30 °C-on vákuumban szárítjuk. A szárítást két ponton hagyhatjuk abba: a) ahol a szolvát Arcton-tartalma 18 v/,v % b) ahol a szolvát Arcton-tartalma 8 v/v%. A a) pont szerint kapott anyagot fluid malomban mikronizálva 4—6% Arcton 11 veszteség következik be. A b) pont szerint előállított szolvát a mikronizálás során nem mutat oldószerveszteséget. 3. példa 250 mg finoman porított, frissen szárított betamethazon-21-acetát-17-izobutirá tot szuszpendálunk 20 ml Arcton 11-be, majd szobahőmérsékleten 48 óra hosszat állni hagyjuk. Az oldószert elpárologtatjuk, amikor a 2. ábrán feltüntetett infravörös spektrummal rendelkező szolvátot kapjuk. Ezt követően a kristályokat fluid malomban mikronizáljuk; ily módon 2—5 (x részecskeméretű kristályokat állíthatunk elő. 4. példa Meghatározott dózisú aerosolok előállítása. 50 [xg beclometazon-dipropionát dózist tartalmazó inhalációs aerosol készítése, (i) 652 mg olajsavat, 2,5 kg Arcton 11-ben feloldunk. 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 4