171209. lajstromszámú szabadalom • Eljárás gyulladásgátló hatású szteroidokat tartalmazó aerosol készítmény előállítására
9 171209 10 (ii) 6,9 g mikronizált beclometazon-dipropionát szolvátot (91,4% beclometazon-dipropionát tartalmú) diszpergálunk a fenti oldatban, majd Arcton 11-el 3,0 kg-ra kiegészítjük. (iii) 5,7 g szuszpenziót töltünk be minden egyes aerosoltartályba, és a tartályt adagolószeleppel látjuk el. (iv) Nyomás alatt a szelepen keresztül 4,7 g Arcton 12-t töltünk a tartályba. Megfelelő aerosolt készíthetünk a hideg töltés alkalmazásával is. Nedvesitőszerként oleinsav helyett alkalmazhatunk szorbitán-trioleátot, YN-emulgenst (Cadbury Bros; az érett olajmagból előállított plusphatidin ammónia vegyületeinek elegye), továbbá dioktil-nátriumot vagy szulfoborostyánkősav kálcium-sóját. 5. példa 270 mg frissen szárított 21-klór-21-dezoxibetametazon -17-propionátot feloldunk 5 ml metanolban és az oldathoz 50 ml Arcton 11-et adunk. Az elegyet vízfürdőről desztilláljuk. Desztillálás közben további 50—50 ml Arcton 11-et adunk az elegyhez. A desztillálást mindaddig folytatjuk, amíg a felületén az oldat opálossá nem válik. Az oldatot ezt követően szobahőmérsékleten állni hagyjuk. A kristályosítást dörzsöléssel elősegítjük, majd az elegyet egy éjszakán át állni hagyjuk. A keletkezett kristályokat szűréssel elkülönítjük, levegőn szárítjuk. Az így kapott 269 mg súlyú terméket fluidizációs malom alkalmazásával mikronizáljuk. Az előállított részecskék mérete 2—5 |x között van. 6. példa 25 mg beclometazon-dipropionátot és 10 ml Arcton 12-t aprítunk golyós malomba. A művelethez szteatit golyókat alkalmazunk. Az őrlést 5 napig végezzük, míg a részecskék mérete 2—5 [A-ra csökken, majd a kapott anyagot levegőn szárítjuk. 7. példa 1 g frissen szárított beclometazon-dipropionátot feloldunk 10 ml metanolban, majd az oldatot enyhe keverés közben 150 ml difluormetánhoz adjuk, a halogénezett szénhidrogén forráspontja alatti hőmérsékleten (mintegy —30 °C-on). A kristálykiválás befejeződése után a szilárd kristályokat leszűrjük, majd szobahőmérsékleten szárítjuk. A művelet alatt a levegő nedvességét kiküszöböljük. A kapott anyag infravörös spektrumát megvizsgálva a szolvátra jellemző spektrumot kapjuk, továbbá a diklórfluormetán 1085, 910 és 880 cm _,-nel jelentkező csúcsait. Az anyagot 24 órán keresztül vizsgáljuk, amikoris állandó súlycsökkenést észlelünk. 24 óra elteltével a visszamaradó diklórfluormetán mennyiség 1 %-nál kisebb. 8. példa 1 g frissen szárított beclometazon-dipropionátot feloldunk 10 ml metanolban, majd az oldatot enyhe keverés közben —40 °C-on 200 ml triklorfluormetánhoz keverjük. A kristálykiválás befejeződése után a szilárd anyagot leszűrjük, majd szobahőmérsékleten szárítjuk, miközben a levegő nedvességét távoltartjuk. A termék infravörös spektruma a szolvátképződést igazolja. Ali. 5 vivőanyag fő sávja 837 cm_1 -nél jelentkezik. 9. példa 10 500 mg 105 °C-on szárított beclometazon-dipropionátot feloldunk 5 ml metilénkloridban, majd ehhez 50 ml Arcton 113-at adunk. További Arcton 113 hozzáadása közben az elegyet ledesztilláljuk. A desztillálást addig folytatjuk, amíg az oldatban lévő metilénklorid 15 teljesen elpárolog, és a forráspont az Arcton 113 forráspontjának hőmérsékletére emelkedik. Kristályosítás után a szolvátot szűréssel elkülönítjük és szárítjuk. A szolvát metilénkloridot nem tartalmaz. Az infravörös spektrumban a szolvát jellemző sávjai, valamint az oldó-20 szerrel jellemző 1105, 1045, 1030, 800 és 705 cm-•-es csúcsok láthatók. 10. példa 25 Arcton 11 -et és 5 ml acetont vagy acetaldehidet alkalmazva, a 9. példa szerint járunk el. Az elegyet desztillálva és kristályosítva a beclometazon-dipropionát-Arcton 11 szolvátját kapjuk jó hozammal. A szolvát 12,8 % 30 acetont vagy 17,9% acetaldehidet tartalmaz. A kapott anyag infravörös spektruma megegyezik az előző példák szerint kapott szolvátok spektrumával. 35 Szabadalmi igénypontok 1. Eljárás az I általános képletű gyulladásgátló szteroidoknak aerosol vivőanyagban kristálynövekedéstől mentes kristályokká való alakítására, ahol 40 R1 jelentése hidrogénatom, vagy 1—8 szénatomos aciloxicsoport, R2 jelentése hidrogénatom, metil- vagy hidroxil-csoport; abban az esetben, ha R3 jelentése hidrogénatom, R2 jelentése metil-csoport, 45 R1 és R 2 együttes jelentése egy ciklusos ketonid-csoport, R3 jelentése hidrogénatom, ha R 2 jelentése hidrogénatom R3 jelentése metil-csoport, R2 és R 3 együttes jelentése egy metiléncsoport, R4 jelentése hidroxilcsoport; ha Y jelentése hidro-50 génatom vagy klóratom, R4 jelentése klóratom, R5 jelentése hidrogénatom, R4 és R 5 együttes jelentése egy oxo-csoport, X jelentése hidrogénatom, fluoratom, klóratom, 55 vagy metil-csoport, Z jelentése hidrogénatom, halogénatom, hidroxilcsoport, 1—8 szénatomos aciloxi-csoport Y jelentése hidrogénatom, klóratom; fluoratom, az 1 és 2 helyzet között lévő szaggatott vonal 60 egy adott esetben jelenlévő kettőskötést jelöl, azzal jellemezve, hogy a) valamely I általános képletű vegyületet, ahol R1, R2 , R 3 , R:, R 5 , X, Y és Z jelentése a fenti, valamely 1—2 szénatomos halogénezett szénhidrogénnel hozunk össze, 65 majd a kapott kristályos szolvátból kívánt esetben a 5
