171209. lajstromszámú szabadalom • Eljárás gyulladásgátló hatású szteroidokat tartalmazó aerosol készítmény előállítására
5 171209 6 szolvát NMR spektruma megegyezik a tiszta szteroid NMR spektrumával. A szilárd állapotban vizsgált beclometazon-dipropionát szolvát infravörös spektrumának differenciái az alábbiakkal jellemezhetők: a) A 3280 cm^-nél jelentkező széles OH sáv 3500 cm_1 -re tolódik el, és számottevően élesebbé válik; b) A 21-propioniloxicsoport 1755 cm^-nél jelentkező karbonil sávja mintegy 5 cm-1 értékkel csökken; c) A 20-karbonilcsoport 1732 cm^'-nél jelentkező sávja (ahol ez a sáv a 17-propioniloxi-karbonil csoport sávját eltakarja), eltolódik, és mint különálló csúcs jelenik meg 1710 em_1 -nél; d) az 1,4-dién csúcsok jobban elválnak, és az 1617 cm^-nél jelentkező csúcs 1630 cm^'-re tolódik el. Meg kell jegyezni, hogy 650 cm^'-től kezdődően az egész vizsgált tartományban eltérések lépnek fel, és csak nagyon kevés csúcs marad a helyén, és nagyon kevés csúcs esetében nem változik meg a szólvatációt követően az intenzitás. Az alább leírt eljárással 18% 11. vivőanyagot tartalmazó beclometazon-dipropionát-szolvátot állíthatunk elő. A mikronizálás során az anyag a vivőanyag 1/3-át elveszíti. Amennyiben a szolvátot 30 °C-on vákuumban • szárítjuk, a vivőanyag mennyisége 8%-ra csökken le, és a mikronizálás már nem okoz a vivőanyagban további veszteséget. Erőteljesebb szárítás azonban további vivőanyagot képes eltávolítani és gyakorlatilag a szolvátot az összes vivőanyagtól meg lehet szabadítani. A szárítási folyamat közben a kristály szerkezete és infravörös spektruma lényegében változatlan marad. Á beclometazon-dipropionátnak a 11 vivőanyaggal képzett szilárd szolvátját infravörös vizsgálatnak alávetve az 1. ábrán látható spektrumot kapjuk. Az ábrán látható szaggatott vonal a kezeletlen szteroid spektrumát tünteti fel. A fő abszorpciós sávokat 3483, 1750, 1742, 1712, 1665, 1630, 1607, 1219, 1195, 1180 és 886 cm-'-nél találjuk. A monofiuortriklórmetán sávja 837 cm^'-nél jelentkezik. A beclometazon-dipropionát a 12. vivőanyaggal szintén képez szolvátot. Az infravörös spektrumban észlelt csúcsok all. vivőanyaggal képzett szolvát esetében mért értékkel lényegében megegyeznek. A 12. vivőanyag teljes mértékben eltávolítható. Az oldószermentes anyag infravörös abszorpciós spektrumában jelentkező sávokat 3480, 1749, 1736, 1709, 1662, 1631, 1608, 1190, 1175, 1048 és 884 cm_1-nél találjuk. A megfelelő kloroform- és metilénklorid-szolvátok szilárd állapotban felvett infravörös spektrumai az alábbi csúcsokat mutatják: kloroform-szolvát: 3475, 1750, 1740/1730, 1712, 1665, 1630, 1607, 1190, 1178, 883 és egy intenzív csúcs 756 cm^-nél; metilénklorid-szolvát: 3475, 1750, 1740/1730, 1712, 1663, 1630, 1607, 1190, 1178, 883 és a metilénklorid csúcsa 740 cm~1 -nél. A találmány szerint előállított beclometazon-dipropionát-szolvát, amely a fenti infravörös abszorpciós spektrummal rendelkezik, új anyag. A beclometazon-dipropionátnak a 11. vivőanyaggal előállított szolvátját Perkin Elmer-féle differenciál-termoanalizátor alkalmazásával termikus analízisnek alávetve azt találjuk, hogy 90 °C-ig állandóan növekvő hőabszorpció mutatkozik, (amíg az oldószer elpárolog), majd 100 °C-nál egy erőteljesebb endoterm változás, ezt követően 110 és 133 °C között egy exoterm változás 5 lép fel. Ebből arra lehet következtetni, hogy az oldószer eltávolítása után 100 °C-nál egy metastabil fázis alakul ki, amely stabil formává átalakulva végül 214 °C-nál olvad. A vizsgálati körülmények között az oldószer elpárolgása folyamatos volt. 10 A mikroszkópos vizsgálatok hexagonális lemezkristályokat mutatnak. Noha a beclometazon-dipropionátot a 11. és 12. vivőanyag elegyében diszpergálva beclometazon-dipropionát csak all. vivőanyaggal képez szolvátot, all. vivő-15 anyag távollétében a szolvátképzés a 12. vivőanyaggal is bekövetkezik. Mint fent említettük, már kortikoszteroidok is hasonló viselkedést mutatnak, így például a betametazon-21-acetát-17-izobutirát (9 a-fluor-16 ß-metil-prednizo-20 lon-21-acetát-17-izobutirát) a 11. vivőanyaggal szolvátot képez. Szárítás után a kapott terméket megvizsgálva a 2. ábrán látható spektrumot kapjuk. A spektrumon nem észlelhető a 11. vivőanyagra jellemző abszorpciós sáv, feltehető, hogy a vivőanyag a szárítás során teljes 25 mértékben elpárolgott. Egyéb mintákban fellelhető a vivőanyag jelentése. A spektrum jellemző sávjai a következők: 3460, 1743, 1730, 1704, 1668, 1634, 1615 cm"1 . A kezeletlen szteroid spektrumát a 3. ábrán láthatjuk. 30 21-klór-21-dezoxi-betametazon-17-propionát a 11. vivőanyaggal szolvátot képez. A kapott szolvát abszorpciós sávjai a következők: 3330, 1732, 1655, 1607, 1595, 1180, 1057, 975, 950, 895 és 878 cm"1 . Fenti szteroidnak kloroformmal képzett szolvátja 3300, 1730, 35 1705, 1655, 1176, 885, és 742 cm^-nél mutat abszorpciós sávokat. A teljes spektrumot a 4. ábra mutatja be. Az oldószermentes szteroid spektrumát az 5. ábrán láthatjuk. Az alábbiakban felsorolt kortikoszteroidokat alkal-40 mázhatjuk aerosol, különösen asztma ellenes aerosolkészítményben: betametazon-17-benzoát; fluorkinolon-acetonid (6a, 9a-difluor-llß, 21-dihidroxi-16a, 17a-izopropilidéndioxi-pregna-l,4-dién-3,20-dion) és e vegyület 21-acetátja, 9a-fluor-16-metilén-prednizolon-21-acetát; 45 6a, 9a-difluorprednizolon-21 -acetát- 17-butirát; 9a, llß-diklór-6a, 21-difluor-16a, 17a-izopropilidéndioxi-pregna-l,4-dién-3,20-dion; llß, 21-dihidroxi-16a, 17a-izopropilidéndioxi-pregna-l,4-dién-3,20-dion és 9a, llß-diklór-6a-fluor-21-hidroxi-16a, 17a-izopropilidéndioxi-50 -pregna-l,4-dién-3,20-dion; 21-klór-21-dezoxi-ll-dehidrobetametazon- 17-butirát és 21-dezoxi-betametazon-17--propionát. Az aerosol készítmény a kortikoszteroid szolvátot tartalmazza megfelelő vivőanyaggal szuszpendálva (all. 55 vivőanyag és a 12. vivőanyag elegyét 1:2—1:4, célszerűen 1: 3 arányban alkalmazzuk). A szuszpenzió stabilizálására valamely diszpergáló szert használunk. Diszpergálószerként alkalmazhatunk oleinsavat vagy szorbitántrioleátot, nátrium-dioktilt vagy borostyánkő-60 sav-kálciumsót. A szolvátokat többféle módon készíthetjük el: 1. Oldószermentes szteroidot egy szólvatáló oldószerrel hozunk össze. A szolvatálás folyamatát meggyorsítjuk keveréssel vagy a részecskék méretének csökkenté-65 sével, aminek következtében folyamatosan új kristály-3
