171209. lajstromszámú szabadalom • Eljárás gyulladásgátló hatású szteroidokat tartalmazó aerosol készítmény előállítására

3 171209 4 A beclometazon-dipropionát (9-oc-klor-16ß-metilprednizolon-17a-21-dipropionát) intenzív helyi gyulladásgátló hatással rendelkezik. Azt tapasztaltuk azonban, hogy ha az inhalációhoz legalkalmasabb méretű, azaz 2—5 mikron szemcseméretű mikronizált beclometazon-dipropionátot töltünk aerosol tartályba vivőanyagnak a fenti 11. és 12-es jelzésű halogénezett szénhidrogént alkalmazva, 20 mikronos szemcseméretű kristályok képződnek, amelyek a légcsövön nem tudnak keresztülhaladni. Vizsgálataink azt mutatták, hogy a képződött nagyméretű kristályok nem csupán beclometazon-dipropionátból állanak, hanem beclometazon-dipropionátnak a 11. vivőanyaggal képezett szóivátjából. A kortikoszteroid és a 11. vivőanyag aránya 1:1 értéknél kisebb, de a két komponens aránya nagymértékben változhat. Azt találtuk azonban, hogy a szolvatált beclometazon-dipropionát kristályformája független a 11. vivőanyag mennyiségétől és lényegesen eltér az eredeti mikronizált szteroid kristály formájától. A szolvát kifejezést itt általánosságban használjuk és a kifejezés alatt a szteroid és a szolvatáló anyag bármilyen kristályos termékét értjük. A szteroid és a szolvatáló anyag aránya sztöchimetrikus. A kötődésben semmilyen kapcsolódási mechanizmus nem játszik szerepet. Minthogy igen gyakran a szolvatáló anyagot eltávolíthatjuk anélkül, hogy a szteroid eredeti kristályos szerkezete újra kialakulna, feltehető, hogy a szolvatáló anyag a kristályrácsban lévő teret tölti ki. A szolvatáló anyagot a továbbiakban a legáltalánosabb értélemben alkalmazzuk. A kifejezésen olyan folyadékot értünk, amely a szteroidot szolvatálni vagy kötődni képes. A szteroidok általában halogénezett szénhidrogénekben, amelyekkel észlelésünk szerint szolvátot képeznek, nem oldódnak. Azt találtuk, hogy a szolvát-kristályok mérete nagy, de a szolvátokat ismételten mikronizálva és a 11. vivőanyaggal újra szuszpendálva a kristályok nem mutatnak további növekedést. Ezért a mikronizált szolvátokat a nem szolvatált szteroidoknál előnyösebben alkalmazhatjuk az aerosolos készítményekben. A szolvát-képződés feltételezi azt, hogy a beclometazon-dipropionát az ismert kristályformájától eltérő kristályformává alakul át. A beclometazon-dipropionatot ismert kristályformában etanolból történő átkristályosítás után 110 °C-os vákuumszárítást követően kapjuk meg. A termék kristályrácsának kötéseiben fellépő változást a szilárd szolvát infravörös spektrumában kimutathatjuk, aholis a szilárd anyag és a szolvatáló anyag infravörös csúcsai egymásra szuperponálódnak. Amikor a kristályforma kialakulása befejeződött, a szolvatáló anyag mennyiségében eszközölt változtatás nem okoz a spektrumban további eltérést (amint ez a 8 és a 18% 11. vivőanyagot tartalmazó termék spektrumának összehasonlításából kitűnik). Eltérés csak az infravörös spektrum-csúcsok intenzitásában jelentkezik. Ugyanez vonatkozik a 12. vivőanyaggal, kloroformmal, metilénkloriddal vagy egyéb halogénezett szénhidrogénnel képzett szolvátokra is. Azt találtuk, hogy az aerosol vivőanyagában észlelhető kristályképződés nemcsak a beclometazon-dipropionat-ra korlátozódik, hanem számos más gyulladásgátló szteroid, halogénezett szénhidrogénnel kezelve szolvátokat képez. A képződött szolvátok mikronizálást és újraszuszpendálást követően nem mutatnak további kristálynövekedést. Ezért az inhalációs célokra szánt aerosol készítmények előállításához ezek a szolvátok alkalmasabbak, 5 mint az oldószermentes szteroid készítmények. A találmány szerinti eljárás segítségével az aerosol vivőanyagban kristálynövekedést mutató szteroidoknak kristálynövekedést nem mutató formáját állítjuk elő oly módon, hogy a fenti szteroidot halogénezett szénhidro-10 génnel hozzuk össze, majd a kapott kristályos szolvát szemcseméretét adott esetben a halogénezett szénhidrogén részbeni vagy teljes eltávolítás után az inhalációra alkalmas méretre csökkentjük. Az aerosolos készítményekhez felhasználható szol-15 vátok újak, és új az előállításukra szolgáló eljárás is. A szolvát kristályok szemcseméretének a légcsőben történő felszívódás biztosítására 20 [i,, célszerűen 5\x alatt, lehetőleg 2—5 JÍ. között kell lenni. A 11. és 12. vivőanyag mellett egyéb vivőanyagokat 20 is alkalmazhatunk a szolvátképzéshez, így például triklórtrifluoretánt (113. vivőanyag), valamint monoklórpentafluoretánt (115. vivőanyag); ezenkívül kloroform és diklórmetán is képes szolvátképzésre. Általában minden halogénezett szénhidrogén, de különösen az 1 vagy 25 2 szénatomos, célszerűen klór vagy klór-fluor szubsztituenst tartalmazó szénhidrogén alkalmas, szolvátképzésre. A találmány szerint előállított szolvátokkal szemben támasztott alapvető követelmény az, hogy az aerosol 30 vivőanyagában, különösen a 11. és 12. vivőanyagban szuszpendálva ne mutasson kristálynövekedést, továbbá a tüdőbe bevitt szolvatáló anyag ne mutasson mellékhatásokat. Általában a légzőszervekbe bekerülő mennyiség igen kicsi, és az alkalmazott szolvatáló szerek, pél-35 dául kloroform, ilyen mennyiségben még nem kontraindikáltak. Olyan szolvátok, amelyek az inhaláció céljára fel nem használó oldószerrel készültek, kiszorításos eljárás alkalmazásával egyéb szolvátok készítéséhez használhatók fel. Különösen all. vivőanyag alkalmas szol-40 vatálószer. Az aerosol vivőanyagokban kristálynövekedést mutató helyi gyulladásgátló szteroidok általában a kortikoszteroidokhoz tartoznak; ezek közül megemlítjük a prednizolont, a prednizolon-17-észtereit vagy a 16,17-45 -ketonidokat, ezek 21-észterszármazékai vagy all ß-klór, 21-dezoxi-, 21-dezoxi-21-halogén-, vagy a A4-analógokat, ideértve a gyűrűben szubsztituált származékokat, amelyek a 6 a-helyzetben egy fluor- vagy klóratomot vagy egy metilcsoportot tartalmaznak; vagy ame-50 lyek a 9 a-helyzetben egy klóratommal rendelkeznek, abban az esetben, ha a 11-helyzetben egy oxigén-funkciós csoport, fluoratom és/vagy a 16-helyzetben egy metil- vagy metiléncsoport található. A 21-halogén szubsztituens lehet fluor- vagy klór-55 atom, a 17- és a 21-aciloxicsoport célszerűen 1—8 szénatomos csoport, így acetoxi-, propioniloxi-, butioniloxivagy benzoiloxi-csoport. A 16,17-ketonid származékok célszerűen acetonidok. A szilárd szolvát infravörös spektrumában a kristály 60 átalakulás során fellépő spektrumváltozás minden halogénezett szénhidrogén oldószerrel készülő szolvát esetében lényegében azonos. Az oldatban végzett spektrumvizsgálat ezzel szemben a nem szolvatált szteroidhoz viszonyítva csak a meg-65 jelenő oldószer csúcsaiban mutat eltérést. A szteroid 2