171208. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 7-amino-3-metil-cef-3-ém-4-karbonsav-származékok előállítására

171208 13 14 keverés közben szobahőmérsékleten cseppenként hozzáadunk 120 ml olyan vizes oldatot, amely 6,24 g glioxilsavat és 5,5 ml piridint tartalmaz. A reakcióelegy pH-ja a reakció befejeződésének idején 4,6. Ezután a reakcióelegy pH-ját 1 n kénsavval 3,0-ra állítjuk és 1 óra alatt 60 ml 15%-os vizes nátriumhidrogénperoxid-oldatot csepegtetünk az elegybe. A reakcióelegyet ezután 10 percig keverjük, majd 21,9 g nátriumtioszulfátot adunk hozzá, további 10 percig keverjük és a pH-t kénsavval 1,5-re állítjuk a reakció befejezése érdekében, majd megelemezzük. Az elemzés azt mutatja, hogy a 3-acetoximetil-7ß-(4-karboxibutanoilamido)-3-cefem-4-karbonsav nyers hozama 92%. Az elegyben 3-acetoximetil-7ß-(5-karboxioxopentanoilamido)-3-cefem-4-karbonsav nem mutatható ki. A reakcióelegyet ezután 3-szor extraháljuk 500 ml etilacetáttal és a kivonatokat egyesítjük. Az egyesített etilacetátos kivonatokat csökkentett nyomáson 40 C° alatti hőmérsékleten körülbelül 200 ml-re betöményítjük és vízmentes nátriumszulfát felett éjszakán át szárítjunk. A folyadékot szűrjük és a maradékot kis mennyiségű etilacetáttal mossuk. A szűrletet egyesítjük a mosófolyadékkal és a folyadékot csökkentett nyomáson 40 C° alatti hőmérsékleten 10 ml-re betöményítjük és erőteljes keverés közben belecsepegtetjük 200 ml petroléterbe. Az elegyet ezután centrifugáljuk és a felülúszót dekantálással elkülönítjük. Ezt követően a csapadékot petroléterben szuszpendáljuk és a kapott szuszpenziót újból centrifugáljuk. A felülúszót dekantálással elkülönítjük és a csapadékot alumíniumoxid felett vákuumban gyorsan megszárítjuk. Ily módon 2,43 g halványsárga kristályos 3-acetoximetil-7ß-(4-karboxibutanoilamido)-3-cefem-4-karbonsavat kapunk. Tisztaság: 98,9%. 18. példa 1,5 g 74,2%-os tisztaságú kristályos cefalosporin C nátriumsót és 406 mg réz(II)szulfátot feloldunk 100 ml vízben. Az oldat pH-ja ekkor 3,9. Az oldathoz keverés közben szobahőmérsékleten 30 percenként 20 ml-nyi mennyiséget adunk olyan oldatból, amelynek 100 ml-nyi mennyisége 2,3 g glioxilsavat és 1,5 ml trietilamint tartalmaz. Az összes hozzáadott oldat 100 ml. Mindegyik hozzáadás után 10 perc elteltével 3 ml 20%-os vizes hidrogénperoxid-oldatot adunk az elegyhez és a reakcióelegyet keverés közben 30 percig reagálni hagyjuk. Az elegy pH-ja a reakció lejátszódásakor 3,5. Az elegyet még 30 percig keverjük és hozzáadunk 6,29 g nátriumtioszulfátot, majd további 10 percig keverjük és a pH-t kénsav segítségével 1,5-re csökkentjük a reakció megállítása érdekében. A reakcióelegyet megelemezzük és megállapítjuk, hogy a 3-acetoximetil-7ß-(4-karboxibutanoilamido)-3-cefem-4-karbonsav nyers hozama 87,8%. A reakcióelegyet a 17. példában leírt módon kezeljük és így 0,88 g halványsárga kristályos 3-acetoximetil-7ß-(4-karboxibutanoilamido)-3-cefem-4-karbonsavat kapunk. Tisztaság: 97,1%. 19. példa 4 g 74,2%-os tisztaságú kristályos cefalosporin C nátriumsót és 3,3 g réz(II)acetátot feloldunk 120 ml vízben. Az oldat pH-ja ekkor 3,9. Az oldathoz 1 óra alatt keverés közben szobahőmérsékleten hozzácsepegtetünk 120 ml olyan vizes oldatot, amely 6,24 g glioxilsavat és 5,5 ml piridint tartalmaz. A reakció teljessé válásakor az elegy pH-ja 4,6. A reakcióelegy pH-ját 1 n kénsavval 3,0-ra állítjuk és 1 óra leforgása alatt 60 ml 15%-os vizes hidrogénperoxid-oldatot csepegtetünk hozzá. Ezután az elegyet 10 percig keverjük és hozzáadunk 21,9 g nátriumtioszulfátpentahidrátot, további 10 percig keverjük és a pH-t kénsavval 1,5-re állítjuk a reakció megállítása végett. A reakcióelegyet megelemezzük és megállapítjuk, hogy a 3-acetoximetil-7ß-(4-karboxibutanoilamido)-3--cefem-4-karbonsav nyers hozama 92%. Az elemzéssel 3-acetoximetil-7ß-(5-karboxi-5-oxopentanoilamido)-3--cefem-4-karbonsav nem volt kimutatható. A reakcióelegyet etilacetáttal 3-szor extraháljuk és a kivonatokat egyesítjük. Az egyesített etilacetátos kivonatot csökkentett nyomáson 40 C° alatti hőmérsékleten körülbelül 200 ml-re betöményítjük és éjszakán át vízmentes nátriumszulfát felett szárítjuk, utána szűrjük és a maradékot kis mennyiségű etilacetáttal mossuk. A szűrletet egyesítjük a mosófolyadékkal és csökkentett nyomáson 40 C° alatti hőmérsékleten 10 ml térfogatra betöményítjük és erőteljes keverés közben 200 ml petroléterbe csepegtetjük. Az elegyet centrifugáljuk és a felülúszót dekantálással elkülönítjük. Ezután a csapadékot petroléterben szuszpendáljuk és a keletkező szuszpenziót újból centrifugáljuk. A felülúszót dekantálással elkülönítjük és a csapadékot alumíniumoxid felett vákuumban gyorsan megszárítjuk. Ily módon 2,43 g halványsárga kristályos 3-acetoximetil-7ß-(4-karboxibutanoilamido)-3-cefem-4-karbonsavat kapunk. Tisztaság: 98,9%. 20. példa 1,5 g 74,2%-os tisztaságú kristályos cefalosporin C nátriumsót és 406 mg réz(II)szulfátot feloldunk 100 ml vízben. Az oldat pH-ja ekkor 3,9. Az oldathoz hozzáadunk 100 ml olyan vizes oldatot, amely 2,3 g glioxilsavat és 1,5 ml trietilamint tartalmaz, a hozzáadást keverés közben szobahőmérsékleten végezzük oly módon, hogy 30 percenként 20 ml-t viszünk be ebből az oldatból a folyadékba. Mindegyik hozzáadás után 10 perccel 3 ml 20%-os vizes hidrogénperoxid-oldatot adunk a reakcióelegyhez és a keverést további 30 percig folytatjuk. A reakcióelegy pH-ja a reakció befejeződésekor 3,5. Az elegyet még 30 percig keverjük és utána hozzáadunk 6,29 g nátriumtioszulfát-pentahidrátot, az egészet további 10 percig keverjük, majd kénsavval az elegy pH-ját 1,5-re állítjuk a reakció megszakítása érdekében. A reakcióelegyet megelemezzük, amelynek során megállapítjuk, hogy a 3-acetoximetil-7ß-(4-karboxibutanoilamido)-3-cefem-4-karbonsav nyers hozama 87,8%. A reakcióelegyet a 19. példában leírt módon kezeljük és így 0,88 g halványsárga kristályos 3-acetoximetil-7ß-(4-karboxibutanoilamido)-3-cefem-4-karbonsavat kapunk. Tisztaság: 97,1%. 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 7